Исследование гиперреактивности

Первый вопрос, который встал перед проведением исследования, заключался в том, у каких лиц его проводить: страдающих астмой или здоровых. Выбор пал на последних, так как только выявленную у них повышенную реактивность можно однозначно отнести к первичной. Если проводить исследования на астматиках, то в силу воспалительного характера самой болезни нельзя решить вопрос: с каким явлением мы сталкиваемся — врожденным (наследственным), приобретенным (индуцированным воспалением в бронхиальном дереве) или смешанным, связанным и с наследственными, и с воспалительными механизмами.
Поскольку наиболее актуальным является феномен первичной (наследственной) гиперреактивности бронхиального дерева, то и контингент обследуемых отбирался из здоровых лиц молодого возраста.
Для проведения исследования было отобрано 64 подростка в возрасте 15–16 лет (38 юношей и 26 девушек), не курящих, занимающихся физической культурой по общей программе и не имевших заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы. Исследования проводились в первой половине дня.
Программа обследования включала: а) оценку состояния микроциркуляторного русла, б) исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением реактивности бронхиального дерева и в) оценку активности блуждающего нерва по степени вариабельности синусовой аритмии.
Состояние микроциркуляции оценивали путем прижизненной микроскопии бульбоконъюнктивы на щелевой лампе с фотонасадкой фирмы «Карл Цейс». Съемку проводили на фотопленке «Микрат-300» дважды у каждого обследуемого. Морфометрическая обработка осуществлялась по негативам на откалиброванном фотопроекторе. Калибровка проводилась по отснятой шкале объектмикрометра (Козлов В.И., Соболева Т.М., Долина Г.И. и др. Механизмы поддержания гомеостаза в системе микроциркуляции. Сб. науч. трудов 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова. М., 1981, с. 64–74).
Исследование ФВД и оценку реактивности бронхиального дерева проводили с помощью компьютерного спироанализатора «Виталограф-компакт» (Англия). Обследование проводилось следующим образом: в режиме теста FVC Pre по кривой «поток-объем» определялись показатели П25, П50 и П75 — поток при объеме 25, 50 и 75% ФЖЕЛ, отражающие проходимость на уровне крупных, средних и мелких бронхов соответственно. Затем обследуемому проводилась ингаляция тумана дистиллированной воды в течение 3 мин с помощью ультразвукового генератора аэрозолей «Гейзер» производительностью 4 мл/мин и размером распыляемых частиц 2–5 мкм. После ингаляции повторно определялись показатели кривой «поток-объем» в режиме теста FVC Post и рассчитывались их изменения в процентах к должным значениям. ЗНАЧИМЫМИ РЕЗУЛЬТАТАМИ, СВИДЕТЕЛЬСТВУЮЩИМИ О ПОВЫШЕННОЙ РЕАКТИВНОСТИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА БРОНХОПРОВОКАЦИОННЫЙ ТЕСТ С ТУМАНОМ ДИСТИЛЛИРОВАННОЙ ВОДЫ, СЧИТАЛИСЬ ТЕ, ПРИ КОТОРЫХ СНИЖЕНИЕ СКОРОСТИ ПОТОКА ВЫДЫХАЕМОГО ВОЗДУХА ПРЕВЫШАЛО 10% ПО ОТНОШЕНИЮ К ДОЛЖНЫМ ЗНАЧЕНИЯМ, И ПРИ ЭТОМ ОТМЕЧАЛОСЬ СНИЖЕНИЕ ВСЕХ ТРЕХ ОПРЕДЕЛЯЕМЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ.
Вагусная активность определялась по степени синусовой аритмии. Как известно, у молодых людей в процессе дыхания происходит циклическое изменение вагусной активности и ритм сердца так же циклически то замедляется, то ускоряется. Это явление и носит название синусовой аритмии. Использование специально разработанной методики анализа электрокардиограммы (Солопов В.Н., Догадкина С.Б., 1992) позволяет выявить степень выраженности синусовой аритмии и, тем самым, оценить активность блуждающего нерва.
Согласно этой методике степень выраженности синусовой аритмии оценивается по II стандартному отведению ЭКГ следующим образом: у обследуемого при спокойном дыхании записывается 15 комплексов PQRST, затем для каждого рассчитываются интервалы R-R и проводится статистическая обработка с определением среднего значения, среднеквадратичного отклонения и коэффициента вариации (КВ), величина которого и берется в качестве критерия выраженности синусовой аритмии.
Таким образом, обследование по вышеуказанной программе включало определение следующих параметров:
1) П25, П50, П75 — поток выдыхаемого воздуха при объеме 25, 50 и 75% ФЖЕЛ соответственно (в % к должным значениям);
2) АI, АII — диаметр артериол первого и второго порядка (мкм);
3) ReП25, ReП50, ReП75 — изменение («+» — возрастание, «-» — снижение) потока выдыхаемого воздуха при объеме 25, 50 и 75% ФЖЕЛ соответственно в ответ на бронхопровокационный тест (в % к должным значениям);
4) КВ — степень выраженности синусовой аритмии (в %).
Математическая обработка полученных данных проводилась на персональной ЭВМ методами вариационной статистики и корреляционного анализа. В силу выявленной ненормальности распределения в обследуемой популяции использовались непараметрические методы обсчета: корреляционный анализ Спирмена и непарный критерий Уилкоксона (Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических методов в медико-биологических исследованиях. Л., 1973).

Причина гиперреактивности бронхов

В первых частях книги были описаны механизмы очищения дыхательных путей — система мукоцилиарного транспорта и ее роль в поддержании нормальной вентиляционной функции бронхиального дерева.
Но в условиях сильного загрязнения мукоцилиарный механизм может не справиться с очищением большого объема воздуха. Поэтому в процессе эволюции возникла необходимость регулировать поступление воздуха (его поток). Эту важную функцию выполняет другая оболочка — мышечная. Она состоит из так называемой гладкой мускулатуры, сокращение которой вызывает ее спазм и сужение просвета бронхиального дерева. В этом смысле с физиологической точки зрения спазм бронхов можно рассматривать как защитную реакцию, направленную на предотвращение попадания в легкие инородных частиц и уменьшение воздушного потока, загрязненного патологическими (вредными) аэрозолями твердых частиц, жидкостей, газов и пр.
Достаточно хорошо изучено и показано, что бронхоспастическая реакция у здоровых лиц — это защитный рефлекс бронхов, реализующийся нервно-рефлекторным путем (Morgenroth K., Wettengel R., Newhouse M. Bronchial asthma. Boehringer Ingelheim International GmbH, 1987. P. 54). В качестве примера подобного рода можно привести любого субъекта, попавшего в густой туман или задымленную атмосферу. Первое, что он ощущает, — дискомфорт в дыхании с последующим появлением кашля. Это и есть проявление незначительного спазма гладкой мускулатуры бронхов, направленного на то, чтобы предотвратить или ослабить воздействие на легкие неблагоприятных факторов внешней среды. Физиологический механизм сокращения гладкой мускулатуры бронхов реализуется следующим образом.

Рис. Нервно-рефлекторный путь развития бронхоспазма:
1 — окончание чувствительного волокна блуждающего нерва; 2 — гладкая мускулатура бронхов; 3 — железы подслизистого слоя

Раздражение чувствительных нервных окончаний в слизистой оболочке вызывает их возбуждение, которое передается по афферентным (чувствительным) волокнам блуждающего нерва (n. vagus) в его центр. Возникший импульс возбуждения передается затем из центра по эфферентным (двигательным) волокнам блуждающего нерва к их окончаниям в гладкой мускулатуре бронхов, что приводит к выбросу из них медиатора (химического передатчика нервных импульсов) — ацетилхолина. Высвобождение ацетилхолина и вызывает сокращение гладких мышц бронхов и развитие спазма.
Если раздражитель очень агрессивный (например, химические вещества: окислы серы, азота и др. или табачный дым), то одновременно со спазмом гладкой мускулатуры стимулируется выделение бронхиального секрета. При этом из бокаловидных клеток слизь выделяется в результате непосредственного их раздражения. Из перибронхиальных желез, также управляемых блуждающим нервом, секрет выделяется в результате холинергического воздействия ацетилхолина. Спазм и выделение избытка секрета проявляются ощущением дискомфорта, затруднением дыхания, кашлем и желанием откашляться. Эти механизмы являются защитными, и их задача — не допускать попадания в дыхательные пути вредных веществ или частиц, а попавшие — немедленно нейтрализовать и затем эвакуировать.
Последующее расслабление бронхиальной мускулатуры и устранение спазма бронхов реализуется следующими путями. Первый путь — это инактивация ацетилхолина ферментом холинэстеразой и прекращение его действия на гладкую мускулатуру. Если же в результате очень сильного раздражения выделяется большое количество ацетилхолина, то реализуется второй путь: избыток ацетилхолина стимулирует мозговой (внутренний) слой надпочечников. Это приводит к выбросу адреналина, оказывающего бронхорасширяющее действие путем расслабления спазмированных гладких мышц. Таким образом, защитный механизм бронхоспазма реализуется нервно-рефлекторным путем с помощью ацетилхо-лина, а механизм бронходилатации — гуморальным, с помощью адреналина.
СЛЕДУЕТ ДОБАВИТЬ, ЧТО НЕРВНО-РЕФЛЕКТОРНЫЙ МЕХАНИЗМ СПАЗМА БРОНХИАЛЬНОЙ МУСКУЛАТУРЫ ДОВОЛЬНО ТЩАТЕЛЬНО ИЗУЧЕН В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ УСЛОВИЯХ НА ЖИВОТНЫХ И ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦАХ МЕТОДОМ ИНГИБИРОВАНИЯ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ И НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ НЕ МОЖЕТ ПОДВЕРГАТЬСЯ СОМНЕНИЮ.
Между активностью этих механизмов существует определенный баланс, от которого зависят степень сокращения и тонус бронхиальной мускулатуры. А если в силу каких-либо причин развивается нарушение этого баланса, то этим и должен обусловливаться повышенный бронхоспастический рефлекс на различные внешние раздражители (туман, холодный воздух) или форсированное (усиленное и учащенное) дыхание. По-видимому, этот феномен лежит в основе первичной гиперреактивности бронхиального дерева. В том случае, если она диагностируется у здорового человека, то, по сути, является как бы индивидуальной особенностью этого субъекта, но требует к себе повышенного внимания, так как, по современным представлениям, может стать одним из механизмов развития астмы. Именно поэтому изучение всех звеньев первичной гиперреактивности представляется достаточно важной задачей для наиболее полного понимания патофизиологии этой болезни.

Астма и гиперреактивность

В предыдущей части книги так и остался не до конца выяснен вопрос о роли и механизме слабой альфа-стимулированной бронхоконстрикции. Исходя из существующих представлений она может быть следствием физиологического бронхоспастического рефлекса или возникает в результате непосредственной стимуляции альфа-1-рецепторов гладкой мускулатуры бронхов. Поскольку она устраняется ингаляцией холинолитика, то, по-видимому, является рефлекторной, но может быть и следствием первичной гиперреактивности бронхиального дерева.
Как известно, повышенная реактивность бронхиального дерева, обусловливающая неадекватный ответ на различные воздействия (физическую нагрузку, гипервентиляцию, форсированное дыхание, повышенную влажность, туман, холодный воздух и пр.), является одним из ключевых звеньев в патогенезе развития бронхиальной астмы. В некоторых случаях первично измененная реактивность бронхов является основным патогенетическим фактором в формировании этого тяжелого заболевания. Поскольку в основе измененной реактивности бронхов лежат наследственные, врожденные или приобретенные патофизиологические механизмы, представляется интересным их углубленное изучение с целью профилактики формирования, развития и прогрессирования бронхиальной астмы.
Вполне логично было бы наследственные (врожденные) механизмы гиперреактивности отнести к первичным, а приобретенные, возникшие на фоне прогрессирования аллергического воспаления при астме, — ко вторичным.
К наиболее вероятным первичным патофизиологическим механизмам гиперреактивности в первую очередь можно отнести вагусные влияния или нарушения регуляции тонуса бронхиальной мускулатуры, а ко вторичным — избыточную потерю влаги на фоне гипервентиляции, воспалительные изменения слизистой оболочки, повышенную чувствительность к целому ряду веществ: аллергенов, гаптенов, химических и других факторов.
В последнем случае воспалительные изменения начинаются с нарушений в системе микроциркуляторного русла, непосредственно реагирующего на воздействие повреждающих факторов: поллютантов, токсинов, медиаторов воспаления и т.д.
Поскольку в последнее время все большее значение придают наследственности, а значит, и первичной гиперреактивности бронхиального дерева, наиболее целесообразно сконцентрировать усилия на изучении ее механизмов. А для этого необходимо сказать несколько слов о физиологии спазма бронхиальной мускулатуры как выраженного проявления первичной гиперреактивности дыхательных путей.