Астма Доктор

Эволюция ответа на адреналин

Первый анализ результатов обследования — при распределении больных только по величине ОФВ1 (см. таблицу) — демонстрирует нам любопытный факт: прогрессирование бронхиальной обструкции проявляется, с одной стороны, снижением ОФВ1, а с другой — повышением ответа на беротек, что, по-видимому, связано с увеличением выраженности бронхоспазма по мере увеличения длительности заболевания. В общей массе обследованных не выявлено значимого положительного или отрицательного ответа на адреналин, однако, очевидна тенденция к появлению отрицательной реакции на этот фармакологический агент. В то же время достоверно установлено, что, несмотря на повышение ответа на беротек, обратимость бронхиальной обструкции снижается. Если в первые 8–9 лет заболевания нарушение проходимости дыхательных путей обратимо этим бронхорасширяющим препаратом в среднем на 82–100%, то в последующие годы этот показатель падает до 55–68%. Уменьшение обратимости бронхиальной обструкции нельзя объяснить появлением отрицательного ответа на адреналин, поскольку его величина не превышает в среднем -3%. По-видимому, в основе неполной обратимости обструкции лежат нарушения экспекторации. Это подтверждается наличием прямой корреляционной зависимости (r=0,436, p<0,01) между величиной Texp и длительностью заболевания.
Таким образом, можно утверждать, что прогрессирование бронхиальной обструкции при астме характеризуется повышением степени бронхоспазма, появлением слабой бронхоконстрикции на адреналин и усугублением нарушений экспекторации. Это утверждение совпадает с существующими представлениями об эволюции астмы (de Montis G. Neue Wege in der Asthmatherapie. Therapiewoche 1985; 35: 4121–4122) и данными о том, что коэффициент восстановления ОФВ1 до должных величин на ингаляцию бронхорасширяющих препаратов при проведении фармакологического тестирования коррелирует с выживаемостью больных (Brown R.D., Grattan G. Reversibility of airflow obstruction. Lancet. 1988; 1: 586–587).
Несколько иная картина выявляется при распределении пациентов не только по величине ОФВ1, но и по ответу на адреналин (см. таблицу). Выясняется, что по мере увеличения длительности заболевания, больные совершенно различно реагируют на адреналин: положительным или отрицательным ответом, а в ряде случаев — отсутствием такового. Возникает закономерный вопрос: следствием какого эффекта — альфа- или бета-стимулирующего — является бронходилатирующее или бронхоконстрикторное действие адреналина на фоне предшествующей ингаляции беротека? Данные повторного тестирования 51 пациента 6-й и 7-й групп с противоотечным альфа-адреномиметиком нафтизином дают основание утверждать, что эти эффекты адреналина обусловлены его альфа-стимулирующим действием. Это подтверждается и данными другой таблицы при отсутствии достоверного ответа на селективный бета-2-агонист — беротек — ингаляция адреналина вызывает в одном случае бронходилатацию, а в другом — бронхоконстрикцию, что очевидно является результатом стимуляции альфа-рецепторов.
Положительный ответ бронхов на адреналин, как следствие уменьшения воспалительного отека слизистой бронхов, несомненно является реакцией благоприятной, так как способствует улучшению функции внешнего дыхания. В этой связи становится понятным, почему в целом ряде случаев эффективность адреналина и беротека при снятии приступов удушья одинакова (Naspitz C.K., Sole D., Wandalsen N. Treatment of acute attacks of bronchial asthma. A comparative study of epi-nephrine (subcutaneous) and fenoterol (inhalation). Ann. Allergy 1987; 59: 21–24).

Рис. Реакция бронхиального дерева на беротек и адреналин (в 4-7 группах обследованных):
исх ФВД% — исходные показатели (МОС_25-75); % бер и % адр — изменение показателя в % после ингаляции беротека и адреналина соответственно

Это наблюдается в тех случаях, когда в группе обследуемых нет пациентов со стимулированным адреналином отрицательным ответом бронхов. В этих случаях адреналин, оказывающий также и бета-2-стимулирующее действие, является не менее эффективным, чем беротек (5-я группа). Если же при этом адреналин, вследствие альфа-стимуляции, дополнительно вызывает противоотечное положительное действие, то его эффективность для снятия астматических приступов может быть даже выше, чем у беротека (6-я группа).
Что касается альфа-стимулированной бронхоконстрикции, то механизм ее возникновения нельзя объяснить только слабым сокращением мышц бронхов вследствие стимуляции альфа-рецепторов (Парсонс Г.Х. Лечение бронхиальной астмы у взрослых. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 355–381), поскольку, как видно из рисунка, отрицательный ответ на адреналин не только равен по величине бронхорасширяющему эффекту беротека, но даже превышает его (7-я группа).
Каков же механизм развития альфа-стимулированной бронхоконстрикции? Для ответа на этот вопрос необходимо проанализировать результаты обследования больных 4, 6, и 7-й групп до и после лечения. Чем различались исходно пациенты 6-й и 7-й групп? Только ответом на адреналин. В 6-й группе бронхиальный ответ на адреналин после ингаляции беротека положительный, а в 7-й — отрицательный.
После курса проведенного лечения в 7-й группе альфа-стимулированная бронхоконстрикция, проявляющаяся снижением МОС25-75, сохраняется только у субъектов, получавших лечение по обычной схеме. У пациентов, получавших лечение по ингаляционной схеме, альфа-стимулированная бронхоконстрикция исчезает. Различие в результатах лечения по обычной и ингаляционной схемам наблюдается также в 4-й группе больных. Как видно из данных, после курса проведенного лечения у них выявляется значимый ответ на беротек (превышающий в среднем 10% от должных значений). В то же время у субъектов, получавших лечение по обычной схеме (только с пероральными экспекторантами), появляется альфа-стимулированная бронхоконстрикция (в ответ на ингаляцию адреналина достоверно снижается показатель МОС25-75). У пациентов, получавших лечение с ингаляционными экспекторантами, альфа-стимулированной бронхоконстрикции не выявляется. Чем же отличаются пациенты 4-й группы от остальных субъектов? Исходное обследование выявило, что у них были наиболее выраженные нарушения экспекторации: Texp превышало в среднем 48 ч (см. таблицу).
Как было показано выше, подобные нарушения экспекторации относятся ко II степени и не могут быть полностью ликвидированы пероральными отхаркивающими средствами. Эффективная коррекция этих нарушений может быть достигнута назначением только ингаляционной отхаркивающей терапии.
Из всего сказанного можно сделать единственный вывод: основой возникновения альфа-стимулированной бронхоконстрикции является неполная коррекция нарушений экспекторации. Это подтверждается и клиническими наблюдениями в процессе исходного обследования: у многих пациентов 6-й и 7-й групп после ингаляции адреналина появлялись кашель и желание откашляться. Однако эффективная экспекторация отмечалась только у субъектов 6-й группы. В 7-й группе попытки откашлять мокроту были неэффективными и приводили в последующем к появлению затрудненного дыхания или приступа удушья. Эти наблюдения обусловлены своеобразной цепочкой последовательно развивающихся механизмов, схематически представленной на рисунке.

Рис. Механизм развития альфа-стимулированной бронхоконстрикции

Выраженный воспалительный отек слизистой в дистальном отделе респираторного тракта препятствует эвакуации слизистых пробок из периферических бронхов (а) — возникает ситуация, аналогичная так называемому «запертому легкому» («locked lung»). Ингаляция противоотечного препарата с альфа-стимулирующим эффектом (адреналина или нафтизина) снимает отек, и при этом повышение скорости воздушного потока в этих бронхах способствует продвижению слизистых пробок от более мелких бронхов к более крупным (б). Пациенты с незначительным количеством слизи благополучно откашливаются, а в случае отсутствия слизи в этих отделах дыхательных путей снятие отека слизистой улучшает вентиляцию без эффекта откашливания (6-я группа).
Совершенно другой эффект наблюдается в случае достаточно большого количества слизистых пробок в периферических воздухопроводящих путях. Их движение перекрывает просвет дыхательных путей в месте дихотомического деления бронхов (в). При этом непродуктивный кашель и рефлекторный спазм, как следствие раздражения холинергических рецепторов, приводит к полной обтурации бронха (г) и еще большим нарушениям проходимости дыхательных путей (7-я группа).
В случае преобладания рефлекторного бронхоспазма и незначительной обтурации, альфа-стимулированная бронхоконстрикция полностью обратима холинолитиками. В случае выраженной обтурации последующая ингаляция холинолитика абсолютно неэффективна. Таким образом, противоотечный эффект препаратов с альфа-стимулирующим действием вызывает в одном случае бронходилатацию, а в другом — бронхоконстрикцию.
Известно, что альфа-рецепторы по своей природе делятся на два подтипа: альфа-1 и альфа-2. Альфа-1-рецепторы локализуются в постсинаптических мембранах (в сосудах и гладкой муску-латуре дистальных бронхов, вероятно ими и обусловлена слабая альфа-стимулированная бронхоконстрикция). Альфа-2-рецепторы расположены внесинаптически в стенке сосудов (в рамках этого обсуждения не рассматриваются пре- и постсинаптические альфа-2-рецепторы в ЦНС). Противоотечное действие альфа-стимуляторов реализуется, во-первых, непосредственным альфа-1-постсинаптическим действием в микрососудах слизистой бронхов, во-вторых, непосредственным альфа-2-внесинаптическим действием в сосудах, а также альфа-2-стимуляцией, приводящей к высвобождению норадреналина, оказывающего преимущественно альфа-1-стимулирующее действие. Более подробно на этом достаточно сложном вопросе останавливаться в рамках данного исследования нет смысла. Ибо в случае с бронхиальным деревом альфа-адреностимуляция приводит преимущественно к противоотечному эффекту в результате сужения сосудов слизистой оболочки бронхов.
Поскольку основным механизмом противоотечного действия адреналина является сужение сосудов микроциркуляторного русла и уменьшение их проницаемости, то можно уверенно утверждать, что выраженная бронхоконстрикторная реакция после ингаляции адреналина развивается вследствие стимуляции альфа-рецепторов сосудов слизистой и уменьшения ее отека с последующим перемещением слизистых пробок из периферических бронхов, а не стимуляцией альфа-рецепторов гладкой мускулатуры. Если бы возникновение альфа-стимулированной бронхоконстрикции было вызвано стимуляцией альфа-рецепторов бронхиальной мускулатуры, то назначение отхаркивающей терапии по различным схемам (пероральной или ингаляционной) не оказывало бы существенного влияния на эту реакцию. Данное объяснение механизма развития альфа-стимулированной бронхоконстрикции хорошо согласуется, во-первых, с предположением о постоянстве противоотечного эффекта адреналина, во-вторых, с давно существующим мнением о том, что в обструкции периферических бронхов преобладающим механизмом является не спазм, а отек слизистой с обтурацией их слизистыми пробками, и, в-третьих, с имеющимися в клинической практике случаями ухудшения состояния пациентов после введения им адреналина (Парсонс Г.Х. Лечение бронхиальной астмы у взрослых. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 355–381).
Что касается слабой альфа-стимулированной бронхоконстрикции, то, поскольку она обратима холинолитиками, ее следует считать рефлекторной. Эта реакция в силу рефлекторного механизма возникновения может быть обусловлена не только механическим (движение слизистых пробок), но и физическим (осмотическим) или химическим (изменение pH) воздействием ингалируемых альфа-стимуляторов на слизистую бронхов, что подтверждается и данными литературы (Snashall P.D., Boother F.A., Sterling G.M. The effect of alpha-adrenoreceptor stimulation on the airways of normal and asthmatic man. Clin. Sci. Mol. Med. 1978; 54: 283–289), хотя они в достаточной мере противоречивы.
Детальный анализ степени выраженности и времени появления альфа-стимулированной бронхоконстрикции в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов также выявляет любопытные закономерности.
Зависимость величины альфа-стимулированной бронхоконстрикции от пола субъектов проявляется тем, что у женщин она достоверно выше, несмотря на то, что средняя длительность заболевания у них меньше. При этом соотношение женщин и мужчин с бронхоконстрикцией на адреналин составляет 3:1, что превышает этот показатель во всей обследованной популяции — 2,35:1. Вероятно, это объясняется противоположным влиянием женских и мужских половых гормонов на эволюцию астмы: эстрогены оказывают отрицательное, а андрогены — положительное действие. Это подтверждается и наличием прямой корреляционной зависимости между степенью бронхоконстрикции и возрастом мужчин, поскольку в процессе старения, как известно, активность андрогенов снижается. По-видимому, нередкие случаи ухудшения течения астмы на фоне дисгормональных изменений у женщин, в частности при беременности (Хэнсон Ф.В. Бронхиальная астма и беременность. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 403–410), связаны с увеличением частоты бронхоконстрикторных реакций. Наиболее вероятно, что именно различная специфика действия мужских и женских половых гормонов обусловливает более высокую заболеваемость женщин в возрастной период от 10 до 60 лет (Файф Д., Спейзер Ф.Е. Эпидемиология бронхиальной астмы. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 15–25). Любопытно и другое наблюдение: появление альфа-стимулированной бронхоконстрикции не зависит от того, получают пациенты стероиды или нет. Как видно из приведенных данных, в группе субъектов, получающих стероиды, средняя величина отрицательного ответа на адреналин в 1,5 раза выше, чем у не получающих постоянно эти препараты. При этом длительность заболевания у лиц, не получающих стероиды, достоверно меньше. Это, вероятно, объясняется тем, что возникновение отрицательного ответа на адреналин является закономерным этапом в эволюции бронхиальной обструкции, несмотря на то, что стероиды, снимающие отек и воспаление, замедляют ее прогрессирование (Heide D. Moderne Dosier-aerosole in der Behandlung obstruktiver Atemtrakterkrankungen. 3. Inhalierbare Kortikoide. Zarztl. Fortbild. 1984; 78: 49–51) и сегодня наконец признаны «базисными препаратами».
Парадоксальным кажется и другой факт: величина альфа-стимулированной бронхоконстрикции в группе курильщиков значительно меньше, чем в группе некурящих и бывших курильщиков. Понятно, что этот эффект связан с действием никотина как Н-холиномиметика, высвобождающего из мозгового слоя надпочечников депонированный в них эндогенный адреналин, снимающий отек слизистой оболочки бронха. Это подтверждается выявлением обратной корреляции между количеством выкуриваемых сигарет в день и степенью бронхоконстрикции на адреналин.
Что же касается бывших курильщиков, то, по-видимому, прекращение постоянного воздействия высвобождаемого никотином адреналина в сочетании с хроническими воспалительными изменениями слизистой периферических бронхов от длительного воздействия сигаретного дыма являются факторами, усиливающими альфа-стимулированную бронхоконстрикцию. Это подтверждается, наоборот, наличием прямой корреляцией между степенью бронхоконстрикции на адреналин и длительностью курения у этих субъектов. Если считать эти объяснения логичными, то практическая сторона вопроса о курении астматика очевидна:

1. НЕОБХОДИМО НАСТАИВАТЬ НА ПРЕКРАЩЕНИИ КУРЕНИЯ БОЛЬНЫХ АСТМОЙ;
2. В ТО ЖЕ ВРЕМЯ ОНО ДОЛЖНО СОПРОВОЖДАТЬСЯ ВРАЧЕБНЫМ КОНТРОЛЕМ И ВНЕСЕНИЕМ КОРРЕКТИВ В ПРОВОДИМОЕ ЛЕЧЕНИЕ, ДО ИСЧЕЗНОВЕНИЯ ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ОТВЕТА НА АДРЕНАЛИН.

Более высокая степень альфа-стимулированной бронхоконстрикции у пациентов с непереносимостью НСПП объясняется, вероятно, свойством аспирина и его аналогов вызывать не только спазм бронхиальной мускулатуры (Стюарт С.Р., Гершвин М.Э. Непереносимость ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и бронхиальная астма. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 210–224), но и набухание слизистых оболочек в результате расширения капилляров или повышения их проницаемости. Данные литературы свидетельствуют, что даже у здоровых субъектов аспирин повышает назальное сопротивление (Jones A.S., Lancer J.M., Moir A., Stevens J.C.: Effect of aspirin on nasal resistance to airflow. Brit. Med. J., 1985; 290: 1171–1173), что можно объяснить только набуханием слизистой носа в результате ее отека.
Особенно неблагоприятным фактором, определяющим выраженность и сроки появления альфа-стимулированной бронхоконстрикции, является инфекционно-воспалительный процесс, вызываемый персистирующей в дыхательных путях микробной флорой. Как видно из приведенных данных, альфа-стимулированная бронхоконстрикция возникает значительно раньше и выраженность ее значительно больше в случае присоединения грамотрицательной микробной флоры, в частности бактерий E. Coli, вызывающих, по-видимому, более выраженное воспаление, чем грамположительная инфекция. В этой связи становится понятной необходимость назначения в ряде случаев высокоэффективных антибактериальных средств.
В такой же мере неблагоприятным фактором, усугубляющим степень выраженности альфа-стимулированной бронхоконстрикции, является высокий уровень иммуноглобулинов класса E, определяющих Ig E-зависимое высвобождение целого ряда воспалительных медиаторов из тучных клеток (Вассерман С.И. Патофизиология медиаторов при бронхиальной астме. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 48–69), которые вызывают воспаление и отек слизистой, обусловленный повышением капиллярной проницаемости. Эти же медиаторы способствуют и повышенному образованию секрета в периферических бронхах, усугубляющего обструкцию (Casale T.B., Marom Z. Mast cells and asthma. The role of mast cell mediators in the pathogenesis of allergic asthma. Ann. Allergy 1983; 51: I: 2–6).
Итак, подводя итоги вышесказанному, можно утверждать, что эволюция обструкции дыхательных путей у больных астмой проявляется изменением бронхиального ответа на адреналин.
Начало первого этапа болезни проявляется появлением первой «волны» воспаления и положительной реакцией на адреналин: у субъектов 1-й группы его действие связано с уменьшением отека слизистой бронхиального дерева, что подтверждает имеющиеся данные о ключевой роли воспаления в возникновении и прогрессировании астмы в докладе «International consensus report…» и некоторых более ранних публикациях (Reed C.E. New therapeutic approaches in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1986; 77: 537–543). Затем появляются пациенты с бронхоконстрикторной реакцией на адреналин (2-я группа), что свидетельствует об одновременном наличии воспалительного отека и начальных нарушений экспекторации в периферических бронхах, которые сохраняются у больных астмой даже в фазе ремиссии (Уоннер А. Морфология обструктивных процессов в воздухоносных путях. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 105–116).
Одновременно в этих группах выявляется положительный ответ на беротек, величина которого существенно превышает эффект снятия физиологического тонуса гладкой мускулатуры у здоровых лиц (Солопов В.Н., Луничкина И.В., 1990). Однако прирост более 10% от должных значений выявляется только по показателю МОС25-75, так как величина ОФВ1 практически нормальна. Дальнейшее прогрессирование заболевания связано с формированием выраженного бронхоспазма (3-я группа). При этом частота бронходилатирующего и бронхоконстрикторного эффектов адреналина во всей группе в целом, вероятно, одинакова, что проявляется отсутствием достоверного ответа на этот фармакологический агент.
Последующая эволюция бронхиальной обструкции (в среднем через 10 лет от начала заболевания), по всей вероятности, идет двумя путями: в одном случае прогрессируют нарушения экспекторации (4-я группа), в другом — усиление спазма бронхов (5-я группа), что приводит к значительному снижению всех показателей ФВД: ОФВ1 и МОС25-75. При этом в обеих группах отсутствует достоверный ответ на адреналин. Различаются они только по ответу на бета-2-агонисты: в 4-й группе отсутствует значимый ответ на беротек, что, вероятно, связано с обтурацией просвета бронхов слизистыми пробками вследствие выраженных нарушений экспекторации (Кэннер Р.Э., Ватанабе С. Значение исследования легочной функции у больных бронхиальной астмой. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 128–130).
В 5-й группе, наоборот, величина ответа на беротек максимальна, а нарушения экспекторации — минимальны. Преобладание бронхоспазма или обтурации, по-видимому, обусловлено как особенностями развития заболевания у каждого конкретного пациента, так и различиями в проводимом лечении.
Следующий этап эволюции обструктивного синдрома при астме связан с развитием второй «волны» воспаления и появлением положительного ответа на адреналин в 6-й группе. При этом ответ на беротек по сравнению с 5-й группой снижается, а нарушения экспекторации усиливаются. В дальнейшем прогрессирование воспаления в сочетании с нарушениями экспекторации приводит к возникновению ситуации, при которой появляется бронхоконстрикторный ответ на адреналин, и он превышает бронхорасширяющее действие беротека (7-я группа). На этом этапе, по-видимому, ситуация начинает выходить из-под контроля.
С учетом этих данных становятся понятными случаи так называемой «нестабильной» или «эмоциональной», а в отечественной интерпретации — «нервно-психической» астмы (Парсонс Г.Х. Лечение бронхиальной астмы у взрослых. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 355–381). Она проявляется высвобождением большого количества эндогенного адреналина (или норадреналина) вследствие стресса или эмоциональной нестабильности на фоне чрезмерного употребления бета-симпатомиметиков, вызывая альфа-стимулированную бронхоконстрикцию с возникновением приступов удушья и затрудненного дыхания. Именно среди пациентов эмоционально неустойчивых, несмотря на лечение стероидами, отмечаются случаи внезапной смерти (Picado C., Montserrat J.M., Pablo J., Augusti-Vival A. Predis-posing factor to death after recovery from a life-threatening asthmatic attack. J. Asthma., 1989; 26: 231–236). Попытаемся в этой связи осветить историю проблемы этого феномена и объяснить предложенную еще в 1992 г. теорию внезапной смерти от астмы (Солопов В.Н., 1992, 1994, 1999).
Первая волна внезапных смертей от астмы прокатилась по странам Западной Европы в 50–60-х гг., в частности по Великобритании, когда молодых людей находили мертвыми с зажатыми в руках баллончиками с синтетическими бронхорасширяющими аэрозолями, впервые появившимися тогда на фармацевтическом рынке. Объяснение этих трагических финалов многие исследователи нашли в несовершенстве самих препаратов: недостаточной селективности (избирательности действия) производных адреналина, в их побочном кардиотоксическом действии, а также в так называемом эффекте блокады бронхорасширяющих бета-2-рецепторов продуктами метаболизма этих лекарств.
Но и с появлением высокоселективных бронхорасширяющих аэрозолей случаи внезапной смерти продолжают регистрироваться с фатальной неизбежностью. Более того, случаи внезапной смерти регистрируются и среди лиц, принимавших таблетированные и ингаляционные стероиды. Неприятная сторона этой проблемы заключается в непредсказуемости ситуации: даже удовлетворительно чувствующий себя астматик, принимающий стероиды, не застрахован от внезапной смерти. Для многих исследователей ситуация оказалась тупиковой, а немецкие врачи охарактеризовали ее как «вызов, бросаемый астмой».
В этой связи и родилась следующая гипотеза: ПОВЫШЕНИЕ ЧАСТОТЫ ВНЕЗАПНЫХ СМЕРТЕЙ ОТ АСТМЫ СВЯЗАНО, ВО-ПЕРВЫХ, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ СРЕДСТВ И, ВО-ВТОРЫХ, С ЭВОЛЮЦИЕЙ САМОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ ИЗМЕНИВШИХСЯ УСЛОВИЙ ЖИЗНИ. Логический анализ известных научных фактов позволяет представить их в следующей последовательности:
1. С начала XX века, практически сразу после открытия, выделения и синтеза адреналина, началось его широкое применение для лечения астмы. Он оказался самым эффективным и безопасным из существующих в то время средств: описаны случаи, когда больным для снятия приступов астмы делалось несколько десятков инъекций адреналина в сутки. В то же время на фоне широкого использования адреналина не наблюдалось повышения смертности от астмы, хотя его применение в виде инъекций вызывало ряд побочных эффектов.
Хорошо известно, что адреналин при инъекционном введении, помимо бронхорасширяющего и противоотечного действия, вызывает выраженное сердцебиение и повышение артериального давления. Стремление специалистов устранить побочные эффекты адреналина и определило тактику дальнейших фармакологических исследований: создание препаратов с избирательным бронхорасширяющим действием.
2. В 30–40-х гг. нашего столетия появились первые синтетические бронхорасширяющие вещества: изопропилнорадреналин и орципреналин. И именно с конца 30–40-х гг. стали описываться смертельные исходы или ухудшения состояния астматиков после введения им адреналина на фоне предшествующих ингаляций его синтетических аналогов.
3. А уже в 50–60-х гг. на фоне широкого применения синтетических бронхорасширяющих препаратов стали регистрироваться эпидемии внезапных смертей от астмы. Как уже говорилось, исследователи увидели причину несчастных случаев в несовершенстве бронхорасширяющих препаратов. Однако синтез высокоселективных противоастматических средств (из наиболее известных можно назвать сальбутамол и беротек) не решил проблемы внезапной смерти от астмы.
4. В то же время сформировалась концепция о функциональной недостаточности симпатоадреналовой системы больных астмой, что стимулировало ее активное изучение. Однако при этом оказалось, что содержание эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина) в крови тяжелых больных превышает физиологическую норму в 5–10 раз, а тяжесть состояния пациентов прямо коррелирует с их концентрацией. Гипотеза о недостаточности адреналина была опровергнута, но никто не предположил при этом, что причиной тяжелого состояния или внезапной смерти может быть повышенная концентрация собственных катехоламинов. Этого не произошло, по-видимому, по той причине, что только 15–20 лет спустя был выявлен следующий научный факт.
5. Случаи внезапной смерти от астмы отмечаются среди лиц эмоционально неустойчивых (то есть потенциально реагирующих на стрессовые ситуации большим выбросом эндогенных катехоламинов).
Объяснить эти факты можно только следующим образом: ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ ОТ АСТМЫ ВЫЗЫВАЕТСЯ НЕ ПРИМЕНЕНИЕМ ОТДЕЛЬНО ВЗЯТЫХ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ СРЕДСТВ, А ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С АДРЕНАЛИНОМ В ОРГАНИЗМЕ БОЛЬНОГО. ЭТО ОБУСЛОВЛЕНО ТЕМ, ЧТО БОЛЬНОМУ СИСТЕМАТИЧЕСКИ ВВОДЯТСЯ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ АДРЕНАЛИНА (И НОРАДРЕНАЛИНА), ИЗБЫТОК КОТОРЫХ ПОСТОЯННО ЦИРКУЛИРУЕТ У НЕГО В КРОВИ.
ПОЭТОМУ РАНО ИЛИ ПОЗДНО МЕЖДУ ИСКУССТВЕННЫМИ И ЕСТЕСТВЕННЫМИ АДРЕНОПОДОБНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ ДОЛЖЕН НЕМИНУЕМО ВОЗНИКНУТЬ КОНФЛИКТ. ЭТОТ КОНФЛИКТ И ПРОЯВЛЯЕТСЯ ФЕНОМЕНОМ ВНЕЗАПНОЙ СМЕРТИ!
Результаты последовательного фармакологического тестирования с беротеком и адреналином, приводящие к возникновению альфа-стимулированной бронхоконстрикции, являются подтверждением этого тезиса.
ТАКИМ ОБРАЗОМ, ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЗВОЛЯЕТ УТВЕРЖДАТЬ, ЧТО В РЯДЕ СЛУЧАЕВ ПРИЧИНОЙ ВНЕЗАПНОЙ СМЕРТИ БОЛЬНЫХ АСТМОЙ ЯВЛЯЕТСЯ АЛЬФА-СТИМУЛИРОВАННАЯ БРОНХОКОНСТРИКЦИЯ ПРИ ВЫБРОСЕ В КРОВЬ БОЛЬШОГО КОЛИЧЕСТВА ЭНДОГЕННЫХ КАТЕХОЛАМИНОВ НА ФОНЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩИХ ИНГАЛЯЦИЙ СИНТЕТИЧЕСКИХ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКОВ.
Это подтверждается и данными об их уровне в крови больных астмой (Катаев К.В. Сопоставление содержания адреналина, норадреналина и сульфгидрильных групп в плазме крови с некоторыми общеклиническими и функциональными показателями у больных бронхиальной астмой. Тер. архив, 1976, № 2, с. 100–103): в фазе обострения заболевания концентрация адреналина и норадреналина в плазме превышает нормальную в 5–8 раз. Причем уровень катехоламинов прямо пропорционален тяжести заболевания.
В этой связи становятся понятными и описываемые с начала 40-х гг. случаи смерти больных после инъекций адреналина на фоне предшествующих ингаляций бета-симпатомиметиков или без них (Юренев П.Н., Семенович Н.И., Чучалин А.Г. О причинах смерти у больных бронхиальной астмой. Клин. мед. 1974, № 12, с. 102–109).
Таким образом, выявляется определенная закономерность в прогрессировании бронхиальной обструкции у больных астмой по мере увеличения длительности заболевания: на фоне снижения показателей ФВД появляется последовательно две положительных и две отрицательных «волны» ответа на адреналин, причем бронхоконстрикторный эффект адреналина превышает бронходилатирующий.
Данные по длительности заболевания из подтверждают тот факт, что эволюция бронхиальной обструкции проявляется в дебюте «волной» альфа-стимулированной бронходилатации, а в финале — альфа-стимулированной бронхоконстрикции.

Рис. Эволюция бронхиальной обструкции у больных астмой

Тот факт, что совершенно противоположный ответ на адреналин определяется не индивидуальными особенностями пациентов, а эволюцией астмы, подтверждается и достаточно однородным составом пациентов всех групп. Это не означает, что индивидуальные особенности больных не оказывают влияния на прогрессирование бронхиальной обструкции при астме. Наоборот, индивидуальные особенности каждого субъекта определяют ТЕМПЫ прогрессирования обструктивного синдрома: у каждого конкретного пациента тот или иной этап в эволюции бронхиальной обструкции наступает в разные сроки от начала заболевания. Это подтверждается, во-первых, ненормальностью распределения по длительности заболевания (Tзаб) в группах, а во-вторых, различной степенью альфа-стимулированной бронхоконстрикции, разным временем ее появления от начала заболевания и ненормальностью распределения по величине отрицательного ответа на адреналин в зависимости от индивидуальных особенностей субъектов, о чем говорилось выше.
Итак, результатом первой «волны» воспаления является формирование различных вариантов обструкции дыхательных путей: в одном случае с преобладанием спазма бронхов (5-я группа), а в другом — их обтурации слизистыми пробками (4-я группа). Начало новой — второй — «волны» воспаления и дальнейшее прогрессирование бронхиальной обструкции приводит к появлению выраженной альфа-стимулированной бронхоконстрикции (7-я группа) и неконтролируемой ситуации. Если предположить, что эволюция астмы происходит закономерно (см. рис. 12 — пунктирная линия), то дальнейшее прогрессирование обструкции дыхательных путей может развиваться по двум вариантам: усугубление нарушений экспекторации до III степени или усиление бронхоспазма. Во втором случае терапия стероидами и бронхолитиками эффективна, а в первом — нет. Результатом первого варианта может быть трагический исход заболевания. Подтверждением этому являются данные патологоанатомических исследований о множественной обтурации бронхов слизистыми пробками у умерших от астмы лиц (Уоннер А. Морфология обструктивных процессов в воздухоносных путях. В кн.: Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Под ред. М.Э. Гершвина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984, с. 105–116).
Поэтому в таких ситуациях первостепенное значение, наряду с терапией стероидами, имеет активная эвакуация бронхиального содержимого с помощью ингаляционной отхаркивающей терапии. Результаты лечения больных свидетельствуют о том, что даже такая тяжелая ситуация теоретически может быть обратима: у субъектов аналогичной — 4-й группы ингаляционная терапия обеспечивает более эффективное очищение дыхательных путей, чем пероральная, что проявляется отсутствием альфа-стимулированной бронхоконстрикции после курса проведенного лечения и в среднем более высоким ответом на беротек.
Что касается больных с преобладанием бронхоспазма в формировании нарушения проходимости дыхательных путей и переживших вторую «волну» воспаления, то дальнейшая эволюция бронхиальной обструкции определяется у них, по-видимому, появлением третьей «волны» воспаления и по-вторением вышеописанных закономерностей.
Рассуждения о закономерной — «волнообразной» эволюции астмы не означают, что на том или ином этапе наблюдается, например, только альфа-стимулированная бронходилатация или альфа-стимулированная бронхоконстрикция. Данные проведенного исследования свидетельствуют о том, что динамика показателей ФВД и результатов фармакологического тестирования от обострения к ремиссии изменяется. Но каждый конкретный этап в эволюции бронхиальной обструкции определяется увеличением ЧАСТОТЫ тех реакций на бета- и альфа-стимуляцию, которые для него характерны.
Анализ данных обследования всех пациентов до и после лечения выявляет еще одну любопытную закономерность. Динамика показателей ФВД и ответа на фармакологические агенты от обострения к ремиссии повторяет в обратном порядке динамику этих же показателей в процессе прогрессирования астмы: возрастает величина ОФВ1 и МОС25-75, уменьшается степень спазма бронхов, исчезает тенденция к появлению альфа-стимулированной бронхоконстрикции и возрастает степень обратимости бронхиальной обструкции. Это свидетельствует о возможности обратного развития болезни с последовательным прохождением тех или иных этапов эволюции астмы.
Тот факт, что эволюция бронхиальной обструкции при астме связана в первую очередь с изменением ответа на адреналин, имеет важное биологическое значение. Именно эндогенные катехоламины (адреналин или норадреналин), являясь ЕСТЕСТВЕННЫМИ АДРЕНЕРГИЧЕСКИМИ РЕГУЛЯТОРАМИ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ, в начальный период заболевания оказывают бронхорасширяющее и противоотечное действие. Именно эндогенные катехоламины, циркулируя в крови, оказывают постоянное воздействие на патофизиологические механизмы астмы. И от того, насколько высока и постоянна их продукция, во многом зависит дальнейшее течение и прогноз заболевания. Что касается экзогенно поступающих в организм селективных симпатомиметиков, в частности, беротека, вентолина и пр., то именно их высокая селективность и эпизодический характер применения не позволяют воздействовать на все патофизиологические механизмы астмы и тем самым препятствовать прогрессированию бронхиальной обструкции. Что касается фармакологического тестирования, проводимого только с селективными бета-2-симпатомиметиками, то оно не позволяет в популяции одинаковых на первый взгляд субъектов выявлять все особенности формирования и эволюции бронхиальной обструкции. И это наглядно демонстрируется полученными данными: у субъектов 5, 6 и 7-й групп при одинаковой выраженности бронхиальной обструкции положительный ответ на беротек абсолютно не отражает реальной ситуации. И только последующие альфа-стимулирующие эффекты адреналина позволяют оценить и тяжесть заболевания, и его прогноз.
С учетом вышеизложенного возникает закономерный вопрос: имеют ли полученные данные какое-либо практическое значение? Ответ несомненно является положительным. Во-первых, появляется реальная возможность создания более эффективных бронходилатирующих комбинированных средств. Как видно из приведенных данных, почти у 45% обследованных субъектов отмечался положительный ответ на аль-фастимулирующее действие адреналина. Это позволило нам ранее предложить новые комбинированные препараты с более эффективным бронходилатирующим действием: бета-2-агонисты + альфа-стимуляторы; бета-2-агонисты + холинолитики + альфа-стимуляторы; холинолитики + альфа-стимуляторы (Солопов В.Н., Луничкина И.В., 1990). Организационные и финансовые проблемы не позволили запатентовать и наладить выпуск этих препаратов, однако предварительные клинические испытания были проведены. Они показали, что эффективность новых комбинированных препаратов с добавлением 0,2–0,5 мг селективных альфа-стимуляторов нафтизина и галазолина была в среднем в 1,5–2,0 раза выше, чем у обычных средств, без увеличения частоты побочных эффектов (Солопов В.Н., Луничкина И.В., 1991). По-видимому, определенная перспектива у предложенных препаратов есть. Однако при разработке, внедрении в клиническую практику и назначении этих средств следует помнить главное: АДРЕНАЛИН (как, впрочем, и другие препараты с альфа-стимулирующим эффектом) НЕ ТОЛЬКО СПАСАЕТ, НО И УБИВАЕТ!
Поскольку в эволюции бронхиальной обструкции важная роль принадлежит нарушениям экспекторации (4-я и 7-я группы), для повышения эффективности лечения представляется возможным создание комбинированных препаратов на основе пероральных стероидов и отхаркивающих средств, например: триамцинолон + бромгексин или аналогичных сочетаний. Ведь именно сочетание пероральных стероидов с отхаркивающими средствами дает возможность снизить вероятность появления альфа-стимулированной бронхоконстрикции.
Во-вторых, результаты исследования функции внешнего дыхания и фармакологического тестирования по предложенной схеме дают возможность выделить несколько вариантов бронхиальной обструкции, независимо от степени ее выраженности: а) БРОНХОСПАСТИЧЕСКИЙ (3-я и 5-я группы). У этих пациентов преобладающим механизмом обструкции является спазм бронхов. Нарушения экспекторации в 3-й и 5-й группах отсутствуют (или соответствуют 0 степени); б) ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ОТЕЧНЫЙ (1-я и 6-я группы) — наряду с бронхоспазмом выявляется воспалительный отек слизистой. Нарушения экспекторации в 1-й группе отсутствуют, а в 6-й — соответствуют I степени; в) АЛЬФА-БРОНХОКОНСТРИКТОРНЫЙ (2-я и 7-я группы) — воспалительный отек слизистой в сочетании с нарушениями экспекторации в периферических бронхах (нарушения, по-видимому, соответствуют I-II степени) приводит к парадоксальному ответу на адреналин и г) ОБТУРАЦИОННЫЙ (4-я группа) — основным механизмом обструкции являются нарушения экспекторации, соответствующие II степени.
Выделение различных вариантов бронхиальной обструкции позволяет осуществлять дифференцированную терапию бронхорасширяющими, противовоспалительными и отхаркивающими средствами. В случае бронхоспастического и воспалительно-отечного вариантов обструкции эффективная терапия может быть обеспечена применением следующих препаратов: а) бронхорасширяющие средства — комбинация бета-2-симпатомиметиков с селективными противоотечными альфа-стимуляторами; б) противовоспалительные средства — ингаляционные стероиды и в) отхаркивающие средства в пероральной форме. В случае альфа-бронхоконстрикторного и обтурационного вариантов обструкции следует назначать другие препараты: а) бронхорасширяющие средства — комбинация бета-2-симпатомиметиков с холинолитиками; б) противовоспалительные средства — пероральные стероиды и в) отхаркивающие средства в ингаляционной форме. Эффективность проводимого лечения можно оценить по результатам повторного обследования: если в процессе динамического наблюдения данные тестирования соответствуют прохождению в обратном порядке этапов эволюции бронхиальной обструкции, то терапию можно считать эффективной. При этом основными критериями являются: возрастание показателей ФВД: ОФВ1, МОС25-75 (и других); снижение степени бронхоспазма (по ответу на беротек) с повышением обратимости бронхиальной обструкции, а также исчезновение альфа-стимулированной бронхоконстрикции (по ответу на адреналин или селективные альфа-стимуляторы).
В-третьих, появляется возможность реального клинического прогноза заболевания. Рассмотрим, например, две клинические ситуации: а) больная женщина молодого возраста с непереносимостью аспирина, не курит, принимает стероиды, бактериологический анализ мокроты выявляет наличие грамотрицательной инфекции (E. Coli); б) больной мужчина молодого возраста, курящий, без непереносимости НСПП, принимает стероиды, бактериологический анализ мокроты выявляет наличие грамположительной микробной флоры (Str. epidermidis, Str. viridans). С учетом полученных данных конечно же можно утверждать, что в первом случае прогноз заболевания хуже, чем во втором. А если при этом женщина эмоционально неустойчива, то можно предполагать, что риск внезапной смерти от астмы у нее значительно выше.

Каковы же первичные механизмы, являющиеся основой возникновения болезни? Об этом пойдет речь в следующей части книги.

Лечение астмы: ингаляции или таблетки?

Как уже говорилось выше, у 280 пациентов из 396 обследованных величина ОФВ1 составляла 80% и ниже, и они находились в обострении заболевания, несмотря на то, что 76 из них до начала обследования постоянно получали пероральные и ингаляционные кортикостероиды. Из них была отобрана группа из 127 человек, которая проходила в течение длительного времени восстановительное лечение и находилась под регулярным наблюдением.
Программа лечения состояла из двух этапов. На первом этапе — в периоде выраженного обострения симптомов астмы (с 1-го по 14-й день) все больные получали комплексную терапию, основу которой составляли три группы препаратов: а) бронхорасширяющие средства — беротек или вентолин по 1 ингаляционной дозе 3–4 раза в день через каждые 5–6 ч (по потребности); б) таблетированные стероиды: триамцинолон и в) отхаркивающие средства: бромгексин по 16 мг 3–4 раза в день или 10% микстура с йодистым калием по 5 мл 2 раза в день.
При наличии признаков инфекционного воспаления (помимо астматических симптомов) — влажных хрипов в легких, слизисто-гнойной мокроты, изменений в формуле крови и пр. — дополнительно назначались антибиотики — цефалоспорины по 2 г в сутки в течение 10–12 дней.
На втором этапе — через 14 дней (по окончании периода выраженного обострения) к лечению добавлялись ингаляционные стероиды (беклометазона дипропионат) с последующим уменьшением дозы и отменой триамцинолона.
Так называемые «гормонозависимые» пациенты, получавшие постоянно пероральные стероиды еще до начала лечения, после снижения дозы до минимальной переводились на прием этих препаратов по интермиттирующей схеме через день с последующей их полной отменой и заменой ингаляционными стероидами. Доза кортикостероидных препаратов выбиралась в зависимости от состояния функции внешнего дыхания.

Таблица. Дозы пероральных и ингаляционных стероидов в зависимости
от исходного состояния ФВД

На втором этапе использовались две схемы лечения:
1) 44 пациента после отмены пероральных стероидов продолжали получать лечение беротеком или вентолином, беклометазоном и пероральными отхаркивающими средствами (бромгексин или микстура с йодистым калием — 1–2 мес.). Ингаляция беклометазона проводилась утром и вечером через 10 мин после беротека. Через 2 мес. от начала лечения доза беклометазона снижалась до 100–400 мкг 2 раза в день.
2) 83 пациента дополнительно получали ингаляционную отхаркивающую терапию с помощью индивидуальных ультразвуковых ингаляторов, производительностью 4 мл/мин и размером частиц аэрозоля не более 5 микрон. Для ингаляционного лечения использовалась собственная оригинальная отхаркивающая щелочная смесь, содержащая 2% бикарбоната натрия, 0,5% цитрата натрия и 0,02% сульфата меди, улучшающая экспекторацию мокроты за счет ее регидратации (Ziment I. Drugs Modifying the Sol-Layer and the Hydration of Mucus; in Braga P.C., Allegra L. (eds.): Drugs in Bronchial Mucology. New York. Raven Press. 1989, p. 293–322), а также изменяющая структуру ее геля в результате взаимодействия ионов меди с дисульфидными и сульфгидрильными структурами, о чем говорилось в предыдущей части книги. Объем раствора составлял 20 мл на одну ингаляцию. Ингаляции проводились 2 раза в день (утром и вечером) по предложенной ранее методике (Солопов В.Н., 1988). Схема ингаляций выглядела следующим образом:

Таким образом, различие между первой и второй схемами лечения заключалось в дополнительном ежедневном назначении ингаляционной отхаркивающей терапии. Число пациентов, получавших лечение по обычной и ингаляционной схемам, и длительность курсового лечения до достижения стойкой ремиссии приведены в таблице.

Таблица. Число пациентов и длительность курсового лечения
до достижения стойкой ремиссии (X±m)

*W — p<0,05; 4, 6 и 7 группы по сравнению с 5-й.

Данные таблицы свидетельствуют о том, что для достижения устойчивой ремиссии больным 4-й и 6-й групп (по сравнению с 5-й) понадобилось более длительное лечение.
Таким образом, по обычной схеме лечение получали 44, а по ингаляционной — 83 пациента. Исходные показатели ОФВ1 (X±m) составляли у них соответственно 58,4±1,74 и 62,3±1,56% и достоверно не различались (p>0,05). Однако эти две группы существенно различались по тяжести заболевания: среди пациентов, получавших лечение по обычной схеме, непереносимость НСПП выявлена в 3 случаях (7%), постоянную терапию стероидами до начала лечения получали 8 субъектов (18%). В группе, получавшей лечение по ингаляционной схеме, непереносимость НСПП выявлена в 15 случаях (18%), а постоянную терапию стероидами до начала лечения получали 34 человека (41%). Тем не менее, в обеих группах удалось достичь устойчивой ремиссии заболевания. Под понятием «устойчивая (стойкая) ремиссия» подразумевались следующие результаты проведенного лечения:
а) значимое (более 10% от должных значений) улучшение спирометрических показателей; б) почти полная обратимость частично сохранявшейся бронхиальной обструкции; в) отсутствие абсолютно всех симптомов астмы (кашля, одышки, затрудненного дыхания или удушья) и г) отсутствие потребности в применении бронхорасширяющих аэрозолей. То есть в этом случае был достигнут полный контроль астмы при использовании минимума поддерживающих препаратов. Состояние ФВД и результаты фармакологического тестирования у 127 пациентов всех групп до и после лечения приведены в следующей таблице.

Таблица. Динамика показателей ФВД и результаты фармакологического тестирования
у 127 больных в обострении и ремиссии заболевания (X±m)

Как видно из данных этой таблицы, на фоне значительного возрастания ОФВ1 и обратимости бронхиальной обструкции ответ на беротек достоверно снижается, что свидетельствует о минимальной выраженности спазма бронхиальной мускулатуры, чуть превышающего ее физиологический тонус.
Далее проведем сравнительный анализ эффективности ингаляционной и обычной схем лечения в 4, 5, 6 и 7-й группах. Результаты лечения больных 4-й группы (с наибольшими нарушениями экспекторации и отсутствием бронхиального ответа как на беротек, так и на адреналин) по обычной и ингаляционной схемам приведены в таблице.

Таблица. Динамика ФВД и фармакологических тестов у больных 4-й группы
после проведенного лечения (X±m)

Как видно из данных этой таблицы, по результатам исходного обследования пациенты не отличались друг от друга. А вот после проведенного курса лечения выявлено достоверное различие в ответе этих пациентов на адреналин. В группе больных, получавших лечение по обычной схеме, исходное отсутствие ответа на адреналин сменилось выраженным отрицательным ответом на ингаляцию этого препарата. У астматиков, получавших ингаляционное лечение, этого не наблюдалось. У всех пациентов — и после обычного, и после ингаляционного курса лечения — появился значимый положительный ответ на беротек, что связано, по-видимому, с очищением бронхиального дерева на фоне назначения отхаркивающих средств внутрь или в ингаляциях.
Иная картина наблюдалась в 5-й и 6-й группах больных. В обеих группах обследованных до и после проведенного лечения достоверных различий между ними по результатам спирометрического исследования и тестам на беротек и адреналин не выявлено. Но и в той, и другой группе выявлено улучшение исходных показателей ФВД после курса проведенного лечения.

Таблица. Динамика ФВД и фармакологических тестов у больных 5-й группы
после проведенного лечения (X±m)

Таблица. Динамика ФВД и фармакологических тестов у больных 6-й группы
после проведенного лечения (X±m)

Совершенно иной результат наблюдается в 7-й группе больных с исходно выявленным бронхоконстрикторным ответом на ингаляцию адреналина: в группе лиц, получавших лечение по обычной схеме, ингаляция адреналина и после курса проведенного лечения вызывала отрицательный ответ. А вот среди астматиков, получавших лечение по ингаляционной схеме, отрицательный ответ на адреналин уже не наблюдался.

Таблица. Динамика ФВД и фармакологических тестов у больных 7-й группы
после проведенного лечения (X±m)

Таким образом, несмотря на то, что в группу лечения по ингаляционной схеме вошли более тяжелые по состоянию пациенты, результаты проведенной терапии были не хуже (5-я и 6-я группы), а в некоторых случаях (4-я и 7-я группы) даже лучше, чем при лечении по обычной схеме. В 5-й и 6-й группах нет достоверного различия в результатах лечения между группами по обычной и ингаляционной схемам.
В 4-й группе у всех больных существенно увеличились показатели ФВД и появился значимый ответ (>10% от должных значений) на беротек, который ранее отсутствовал. Однако, как уже было отмечено, у пациентов, получавших лечение по обычной схеме, появилась стимулированная адреналином бронхоконстрикция, величина которой по скоростному показателю МОС25-75 является значимой, т.е. превышает в среднем 10% от должных величин.
В 7-й группе больных также выявлено различие в результатах лечения по обычной и ингаляционной схемам. У получавших лечение по обычной схеме отрицательный ответ на адреналин значительно уменьшился, однако полностью не исчез, в отличие от больных, получавших лечение по ингаляционной схеме.
Исходя из полученных результатов, можно сформулировать следующее определение критериев успешного лечения и достижения ремиссии.

Таким образом, приведенные во 2-ой и 3-й главе данные свидетельствуют о том, что прогрессирование бронхиальной обструкции проявляется не только снижением показателей ФВД, но и изменением ответа на фармакологические агенты — беротек и адреналин: последовательным появлением альфа-стимулированной бронходилатации и альфа-стимулированной бронхоконстрикции.
Степень стимулированной адреналином бронхоконстрикции зависит от индивидуальных особенностей субъекта и факторов, усугубляющих течение заболевания, в частности от курения и инфекции. Будучи зависимым от многих факторов, тем не менее, бронхиальный ответ на адреналин отражает естественный процесс эволюции астмы, что и будет показано далее.

Чем различаются астматики

Сразу было ясно, что весь обследуемый контингент будет различаться по тяжести болезни, лечению, которое им было назначено прежде, и по результатам исходной компьютерной спирометрии. И действительно, исходное исследование функции внешнего дыхания выявило, что у 116 пациентов показатели ОФВ₁ были выше 80%, причем 53 человека из этой группы находились в состоянии ремиссии заболевания, 30 — закончили курс лечения таблетированными стероидами (то есть прекратили их прием в течение последних 2-3 недель), а 33 субъекта получали постоянно пероральные или ингаляционные стероиды. У остальных 280 пациентов величина ОФВ₁ составляла 80% и ниже, и они находились в обострении заболевания, несмотря на то, что 76 из них также постоянно получали пероральные и ингаляционные стероиды. Исходно все больные были распределены на группы в зависимости от состояния ФВД: а) ОФВ₁ выше 80%, б) ОФВ₁ — от 61 до 80%, в) ОФВ₁ — от 41 до 60% и г) ОФВ₁ — 40% и ниже. Результаты фармакологического тестирования и обратимость бронхиальной обструкции в этих группах больных приведены в таблице.

Таблица. Показатели ФВД, результаты фармакологического тестирования
и обратимость бронхиальной обструкции у обследованных (X±m)

* — p<0,05, ** — p<0,01, *W — p<0,05; группы б, в, г, по сравнению с группой а.

Как видно из данных этой таблицы, по мере прогрессирования заболевания, на фоне снижения ОФВ₁, ответ на беротек возрастает, однако обратимость бронхиальной обструкции в ответ на ингаляцию бронхорасширяющих препаратов снижается. Что касается ответа на адреналин, то при таком распределении пациентов он не превысил 10% от должных значений ни в одной из групп обследуемых. Для дальнейшего анализа все пациенты были распределены на группы в зависимости от величины ОФВ₁ и ответа на адреналин.

Таблица. Результаты обследования больных при распределении
по величине ОФВ₁ и ответу на адреналин (X±m)

** — p<0,01, * — p<0,05, *W — p<0,05; 2, 3 и 4-я группы по сравнению с 1-й; 5, 6 и 7-я по сравнению с 4-й группой.

Как видно из данных этой таблицы, в первые три группы вошли субъекты с величиной ОФВ₁>80% и различным ответом на адреналин: 1-ю группу составили пациенты со значимым (более 10% от должных значений) приростом показателя МОС_25-75; во 2-й группе, наоборот, наблюдалось снижение МОС_25-75 после ингаляции адреналина; в 3-й группе отсутствовал (то есть составлял менее 10% от должных значений) ответ на адреналин. При этом во всех трех первых группах наблюдался значимый положительный ответ на беротек. Изменения ОФВ₁ после ингаляции этих фармакологических препаратов не являются значимыми и не учитывались, так как они не превышали 10% от должных значений.
В 4, 5, 6 и 7-ю группы вошли субъекты с величиной ОФВ₁ 80% и менее. Ответ на адреналин у них также был различным: 4-ю и 5-ю группы составили пациенты с отсутствием значимого ответа на адреналин. Различие состояло только в наличии у обследованных 5-й группы значимого (свыше 10%) прироста ОФВ₁ и МОС_25-75 на беротек. В 6-й группе выявлен значительный положительный ответ на адреналин как по ОФВ₁, так и по МОС_25-75. В 7-й группе в ответ на ингаляцию адреналина отмечено снижение как ОФВ₁, так и МОС_25-75.
Клиническая картина после ингаляции адреналина у пациентов 6-й и 7-й групп была совершенно противоположной. У больных 6-й группы ингаляция адреналина вызывала субъективно большее (по сравнению с беротеком) облегчение дыхания. А у 30 пациентов это сопровождалось даже откашливанием 10-20 мл мокроты. У больных 7-й группы после ингаляции адреналина начинался сильный кашель с последующим развитием экспираторной одышки и появлением дистанционных (слышимых на расстоянии) хрипов. Причем у 20 человек из этой группы после ингаляции адреналина и проведения повторного спирометрического исследования развились приступы удушья, которые удалось снять только внутривенным введением 240 мг эуфиллина и 90 мг преднизолона. Эти же пациенты отмечали, что на фоне ингаляции адреналина у них появлялось желание откашлять мокроту, однако сделать это не удавалось, а через некоторое время у них появлялось затруднение дыхания. Что касается ответа на беротек, то он был явно положительным во всех группах обследованных, кроме 4-й.
Полученный результат обследования больных 4-7-й групп можно представить более просто — в виде следующей диаграммы.

Рис. Реакция бронхиального дерева на беротек и адреналин:
исх ФВД% — исходные показатели (МОС_25-75); % бер и % адр — изменение показателя в % после ингаляции беротека и адреналина соответственно

На рисунке можно увидеть, что в первом случае отсутствует сколь-либо значимый положительный ответ как на беротек, так и на адреналин; во втором — ответ на беротек положительный, а на адреналин отсутствует; в третьем — выявляется положительный ответ на оба препарата, а в четвертом — на фоне положительного ответа на беротек — ответ на адреналин становится отрицательным (а у больного при этом развивается затруднение дыхания или даже приступ удушья). Кроме того, из данных предыдущей таблицы видно, что средняя величина длительности заболевания была минимальной в первой группе обследуемых и максимальной в последней.
Полученные результаты демонстрируют, что больные астмой различаются не только по степени нарушения функции внешнего дыхания, но и по ответам бронхиального дерева на беротек и адреналин, результаты которых являются совершенно разнонаправленными.
Интерес представляет и тот факт, что по индивидуальным особенностям, привычкам и проводимому лечению все эти группы были достаточно однородны.

Таблица. Индивидуальные особенности больных обследованных групп

Возник закономерный вопрос: каково же различие в механизме положительного и отрицательного действия адреналина? Для выяснения этого вопроса 30 пациентов 6-й и 21 пациент 7-й группы были обследованы параллельно с селективным противоотечным препаратом — нафтизином. Ведь известно, что в отличие от адреналина нафтизин не оказывает бронхорасширяющего действия, но способен снимать отек слизистой оболочки дыхательных путей. Положительный и отрицательный ответы (изменение ОФВ₁) на ингаляцию нафтизина после беротека составили соответственно (Х±m): 15,8±1,68% и -18,6±2,59%. Полученный результат полностью аналогичен бронхиальному ответу у этих пациентов на адреналин.
Итак, полученные результаты свидетельствуют о том, что, во-первых, у одних пациентов ингаляция адреналина после беротека вызывает улучшение, а у других — ухудшение проходимости дыхательных путей. Во-вторых, выяснено, что положительный или отрицательный эффект от ингаляции адреналина связан не с бронхорасширяющим, а с противоотечным действием. В этой связи возникает вопрос: зависима ли реакция бронхиального дерева на адреналин от действия беротека?
Для доказательства независимости ответа на адреналин от ответа на беротек при их последовательной ингаляции из всей массы обследованных были выбраны 21 человек с отсутствием значимого ответа на беротек.

Таблица. Результаты обследования пациентов с отсутствием ответа на беротек
(X±m)

Как видно из этих данных, несмотря на то, что в обеих группах отсутствует бронхорасширяющий эффект от предварительной ингаляции беротека, действие адреналина в одном случае приводит к бронходилатации, а во втором — к бронхоконстрикции. Из этой же таблицы нетрудно заметить, что среднее значение длительности заболевания во второй группе почти в два раза выше, чем в первой. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что бронхиальный ответ на адреналин (после предварительной ингаляции беротека) может проявляться дополнительной бронходилатацией или бронхоконстрикцией различной степени выраженности.
Из полученных результатов совершенно ясно, что положительный и отрицательный эффект адреналина связан с его воздействием на отек слизистой оболочки бронхов: в одних случаях устранение отека приводит к улучшению, а в других, наоборот, — к ухудшению проходимости дыхательных путей. Если вернуться к описанной выше клинической картине, развивающейся у астматиков после ингаляции адреналина, и проанализировать все симптомы, то оказывается, что они проявляются в определенной последовательности в двух вариантах: а) кашель продуктивный — с отхождением мокроты и облегчением дыхания или б) кашель непродуктивный и последующее затруднение дыхания.
В этой связи представлялось интересным: есть ли какие-либо различия по степени нарушения экспекторации у пациентов с неодинаковым ответом на адреналин? Для выяснения этого вопроса у 75 больных, входящих в 4, 5 и 6-ю группу была определена величина времени экспекторации Техр. Что касается 1, 2, 3 и 7-й групп, то определение величины Техр у них не проводилось, так как количество откашливаемой в течение дня мокроты у них не превышало 30 мл. Результаты этого обследования представлены в следующей таблице.

Таблица. Величина времени экспекторации (Техр) в зависимости от ответа на беротек и адреналин
(X±m)

** — p<0,01; 5-я и 6-я группы по сравнению с 4-й.

Как видно из приведенных данных, наиболее выраженные нарушения экспекторации выявлены у больных 4-й группы, а наименее выраженные — в 5-й. Согласно приведенной выше классификации, нарушения экспекторации в 4-й, 6-й группах соответствуют II и I степени тяжести, а в 5-й группе 0 — степени (то есть отсутствуют). Что же это означает? В 5-й группе обследованных время полного выведения окрашенной гемоглобином слизи не превысило в среднем 30 ч, то есть практически все количество накапливающейся в течение суток слизи эвакуируется из дыхательных путей за этот же период времени. Совершенно иная картина наблюдается в 4-й и 6-й группах, где время экспекторации значительно превысило величину 24-30 ч. Это означает, что количество скапливающейся в легких слизи значительно превышает выводимое за сутки ее количество, что приводит к постепенной закупорке бронхиальных ветвей. Причем, как было показано выше, нарушения экспекторации II степени, выявленные в 4-й группе, не могут быть ликвидированы назначением отхаркивающих средств внутрь, поскольку их эффективность не обеспечивает полного очищения дыхательных путей. В подобной ситуации очистить бронхиальное дерево можно только лишь путем активной эвакуации слизи, например, ингаляциями отхаркивающих средств. В 6-й группе больных наблюдается аналогичная картина с тем лишь отличием, что имеющиеся нарушения соответствуют I степени и, как было показано выше, могут быть устранены назначением пероральных отхаркивающих средств.
Возник и другой вопрос: зависит ли степень нарушения экспекторации от длительности болезни? Для этого был проведен корреляционный анализ, который выявил прямую корреляционную зависимость величины Texp с длительностью заболевания Tзаб (r =0,436, p<0,01) в группе из всех 75 пациентов.
Таким образом, из результатов проведенного анализа можно сделать по крайней мере два заключения. Во-первых, степень нарушения проходимости дыхательных путей и бронхиальный ответ на беротек и адреналин существенно зависят от выраженности нарушений экспекторации. А во-вторых, все эти показатели самым тесным образом — закономерно — связаны с длительностью заболевания: ПО МЕРЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ БОЛЕЗНИ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ НА ИНГАЛЯЦИЮ АДРЕНАЛИНА СМЕНЯЕТСЯ ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ, УХУДШАЕТСЯ ОЧИЩЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ОТ СКАПЛИВАЮЩЕЙСЯ СЛИЗИ, ЧТО, ЕСТЕСТВЕННО, ПРИВОДИТ К СНИЖЕНИЮ ЭФФЕКТА БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ СРЕДСТВ.
Естественно, возник вопрос: как часто встречается положительная и отрицательная реакция бронхиального дерева на адреналин? И дальнейший анализ результатов обследования был направлен именно на уточнение частоты встречаемости положительного и отрицательного ответов на адреналин. С этой целью из 396 обследованных субъектов были отобраны все пациенты с положительным (ReОФВ₁ — от +1 до +19%; ReМОС_25-75 — от +1 до +38%) и все с отрицательным (ReОФВ₁ — от -1 до -48%; ReМОС_25-75 — от -1 до -48%) ответами на адреналин, независимо от их значимости. Полученные результаты приведены в таблице.

Таблица. Количество пациентов с положительным и отрицательным
ответами на адреналин (X±m)

Как видно из этих данных, у 177 пациентов был выявлен положительный и у 133 — отрицательный ответ на адреналин, что составило 44,7 и 33,6% от всех обследованных соответственно. Из данных этой таблицы также видно, что по исходному состоянию функции внешнего дыхания и ответу на беротек эти группы достоверно не различались. Совершенно понятно, что положительный ответ на адреналин является благоприятным вследствие уменьшения степени бронхиальной обструкции и улучшения проходимости дыхательных путей. Что же касается отрицательного действия адреналина, то вследствие его неблагоприятного влияния на проходимость бронхиального дерева появляется необходимость более детального анализа. В этой связи принципиальным является вопрос: КТО ЖЕ ИЗ БОЛЬНЫХ АСТМОЙ И В КАКОЙ СТЕПЕНИ НАИБОЛЕЕ ПОДВЕРЖЕН ОТРИЦАТЕЛЬНОМУ ОТВЕТУ НА АДРЕНАЛИН?
Чтобы найти ответ на этот вопрос, все пациенты с отрицательным ответом на адреналин были распределены по разным группам. Анализ проводился по следующим признакам: пол (мужчины и женщины); постоянный прием кортикостероидов (да или нет); курение (курящие, некурящие, бывшие курильщики); непереносимость аспирина и других НСПП (есть или нет); характер микробной инфекции в бронхиальном дереве (Грам+ или Грам-); уровень общего Ig E в сыворотке крови (нормальный или высокий). Зависимость величины отрицательного ответа на адреналин от пола астматиков представлена в таблице.

Таблица. Величина отрицательного ответа на адреналин в зависимости от пола субъектов
(X±m)

Как видно из приведенных данных, величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции достоверно выше в группе женщин. Корреляционный анализ выявил наличие прямой зависимости величины отрицательного ответа на адреналин с длительностью заболевания (r =0,298, р<0,05) и возрастом (r =0,357, р<0,05), но только в группе мужчин. А вот у женщин подобной закономерности не выявлено.
Как влияет прием кортикостероидов на величину стимулированной адреналином бронхоконстрикции?

Таблица. Величина отрицательного ответа на адреналин у больных,
не принимающих и принимающих постоянно стероиды (X±m)

Статистический анализ в группах субъектов, не принимающих и принимающих постоянно стероиды, демонстрирует любопытный факт: величина отрицательного ответа на адреналин у последних достоверно выше. Корреляционный анализ у этих пациентов не выявил каких-либо закономерностей.
Зависит ли степень стимулированной адреналином бронхоконстрикции от курения? Результат оказался довольно неожиданным.

Таблица. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
у некурящих, курящих и бывших курильщиков (X±m)

*W — p<0,05; некурящие и бывшие курильщики по сравнению с курящими.

Как видно из данных таблицы, наибольшая величина отрицательного ответа на адреналин наблюдается в группе бывших курильщиков, а наименьшая — в группе постоянных курильщиков. Корреляционный анализ данных в группе бывших курильщиков выявил прямую зависимость величины стимулированной адреналином бронхоконстрикции с длительностью курения (r =0,405, p<0,05) и количеством ранее выкуриваемых сигарет (r =0,403, p<0,05).
В группе курильщиков выявлена, наоборот, обратная корреляционная связь (r =-0,730, p<0,01) между величиной стимулированной адреналином бронхоконстрикции и количеством выкуриваемых сигарет. А вот какой-либо корреляции с длительностью курения выявлено не было.

Таблица. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
у больных с непереносимостью НСПП и без нее (X±m)

Статистический анализ данных у пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов выявил, что отрицательный ответ на адреналин у них достоверно выше, чем у субъектов, которые хорошо переносят любые НСПП. Корреляционный анализ не выявил каких-либо закономерностей.
Интересными оказались данные статистического анализа у больных с различными результатами бактериологического исследования мокроты.

Таблица. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
у больных с различными бактериологическими анализами мокроты (X±m)

Так, выяснилось, что у пациентов с грамотрицательными бактериями, высеваемыми из мокроты (представленными E. Coli), величина бронхоконстрикции на адреналин в среднем в 1,5-2,0 раза выше, чем у субъектов с высеваемыми из мокроты грамположительными кокками (представленными Staph. aureus и Str. viridans). Длительность же заболевания у астматиков с грамотрицательной инфекцией была достоверно короче почти в два раза.

Таблица. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
у больных с различным уровнем общего IgE в сыворотке крови (X±m)

Сравнительная оценка стимулированной адреналином бронхоконстрикции у лиц с низким и высоким уровнем общего Ig E в сыворотке крови показала, что у последних она достоверно выше. Анализ зависимости отрицательного ответа на адреналин выявил наличие прямой корреляции (r =0,597, p<0,05) с уровнем общего Ig E.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции зависит от многих факторов. Возник закономерный вопрос: обратима ли она каким-либо образом и насколько? С этой целью 43 пациентам с развившейся после ингаляции адреналина бронхоконстрикцией различной степени — от слабой (менее 10%) до выраженной (от 11 до 26%) было проведено дополнительное тестирование с холинолитиком — атровентом. Результаты фармакологических тестов с атровентом представлены в следующей таблице.

Таблица. Обратимость стимулированной адреналином бронхоконстрикции
после ингаляции атровента (X±m)

Как видно из данных этой таблицы, слабая бронхоконстрикция на адреналин полностью обратима атровентом, а сильная бронхоконстрикция не обратима ингаляцией этого препарата.
Итак, в результате проведенного анализа выясняется, что степень бронхоконстрикции на ингаляцию адреналина выше у женщин, чем у мужчин; у бывших курильщиков по сравнению с курящими и некурящими субъектами; у астматиков с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов в сравнении с лицами, переносящими эти лекарства, а также у больных с высоким уровнем иммуноглобулина класса E и грамотрицательной инфекцией в бронхиальном дереве. В ряде случаев выраженность отрицательного ответа на адреналин зависит от длительности болезни. Если отрицательный ответ на адреналин незначителен (слабая бронхоконстрикция), он устраняется холинолитиком — атровентом. Выраженный отрицательный ответ на ингаляцию адреналина (сильная бронхоконстрикция) атровентом не устраняется.
Таким образом, коротко подвести итог проведенному обследованию и анализу можно следующим образом: последовательная ингаляция беротека и адреналина в бронхиальное дерево астматика приводит к разнонаправленным ответам, зависящим от ряда объективных и субъективных особенностей. Каким же образом они связаны с эволюцией астмы? Этот вопрос мы обсудим после анализа результатов лечения.