Развитие представлений о системе мукоцилиарного транспорта
(Первая глава диссертации В.Н. Солопова)
Многовековой опыт врачей, занимающихся лечением бронхолегочных заболеваний, свидетельствует о том, что постоянным симптомом последних является кашель с отделением мокроты. В первом подробном клиническом описании хронического бронхита, сделанного Р. Лаэннеком в 1826 г., эти симптомы поставлены на первое место. Было замечено, что обострение хронических заболеваний легких в первую очередь сопровождается увеличением количества мокроты, увеличением ее гнойности и изменением консистенции [40]. Позже Г.И. Сокольским была высказана мысль о связи всех хронических заболеваний легких с хроническим бронхитом. Стремление исследователей найти объективные критерии тяжести заболевания, его обострения или ремиссии и определило необходимость разработки методов исследования бронхиального содержимого. Наиболее ранними и ставшими в настоящее время традиционными методами исследования мокроты, описанными в современных лабораторных руководствах, являются макроскопическое, микроскопическое и бактериологические исследования [19, 31]. Макроскопическое исследование включает определение суточного количества, характера, цвета, запаха, консистенции мокроты, а также способности ее расслаиваться при стоянии. Значительное увеличение количества мокроты, откашливание ее “полным ртом” описано как один из симптомов бронхоэктатической болезни [23, 34]. Диагностическое значение имеет и цвет бронхиального содержимого: ржавый – при крупозной пневмонии, зеленый – признак выраженного застоя в респираторном тракте, ярко-желтый или “канареечный” – признак аллергического процесса при бронхиальной астме, синдроме Леффлера [118], черный – наблюдается при антракозе, цвета малинового желе – симптом распадающегося рака легкого [19, 31].
Клиническое значение для оценки выраженности воспалительного процесса имеет и определение характера мокроты, на что обращал внимание Г.И. Сокольский, Г. Куршман, Е. Лейден, считая особые характер экссудата при бронхиальной астме причиной ее клинических проявлений. Слизистый характер мокроты свидетельствует о незначительном воспалении в бронхиальном дереве, т. е. катаральном бронхите, слизистогнойная отмечается при обструктивном бронхите, инфекционно-аллергической бронхиальной астме [2, 17, 43], гнойная- гнойно-обструктивном бронхите, бронхоэктазах и нагноительных заболеваниях легких [34]. Немаловажное значение имеет и определение консистенции бронхиального отделяемого: “стекловидная” мокрота отходит после приступа бронхиальной астмы [10, 43, 46], чрезмерно вязкая отмечается при муковисцидозе [52, 90], повышение вязкости мокроты сопровождает и обострения хронических бронхолегочных заболеваний [31]. Стремление исследователей уточнить патологический субстрат бронхолегочных заболеваний определило необходимость развития микроскопического метода исследования бронхиального содержимого. Микроскопия мокроты объяснила многие признаки, эмпирически накопленные при макроскопических наблюдениях. Так оказалось, что цвет мокроты обусловлен наличием в ней патологических примесей: ржавый цвет – при наличии продуктов распада гемоглобина, малиновый – наличием гемоглобина при распаде эритроцитов вследствие микрокровотечений при раке легкого, черный – присутствием частичек угля у больных антракозом, зеленый цвет застойного бронхиального содержимого объясняется наличием измененных порфириновых соединений при распаде лейкоцитов, ярко-канареечный – признак аллергического воспаления обусловлен большим количеством эозинофилов в мокроте. Продуктом распада тех же эозинофилов являются кристаллы Шарко-Лейдена.
Наличие в мокроте последних наряду со спиралями Куршмана, являющимися, как оказалось, слизистыми слепками мелких бронхов, является достоверным признаком бронхиальной астмы [10, 15, 46]. Исследование мокроты при специфических заболеваниях легких также выявило высокую информативность микроскопического исследования. Так, наличие “рисовидных телец” или “линз Коха” является признаком деструктивных форм туберкулеза, а появление в мокроте больных туберкулезом обызвествленных эластических волокон, кристаллов холестерина, микобактерий туберкулеза и аморфной извести – так называемая тетрада Эрлиха – признак вскрытия петрифицированного туберкулёзного очага. Так называемые «коралловые волокна» Коппена-Джонса свидетельствуют о длительно текущих деструктивных процессах в легких [31]. В ряде случаев микроскопический анализ позволяет верифицировать и нелегочные заболевания: появление в мокроте сидерофагов-мокрофагов, содержащих гемосидерин, наблюдается при ряде сердечно-сосудистых заболеваний (пороках сердца, сердечной недостаточности). Появление сидерофагов может отмечаться и при заболеваниях легких – инфаркте легкого, а также при идиоматическом гемосидерозе легких [19]. Характерные патологические элементы определяются микроскопически в мокроте и при профессиональных заболеваниях: асбестовые тельца при асбестозе, пылевые частицы при других пневмокониозах и пр. Обнаружение атипичных клеток в мокроте часто позволяет окончательно подтвердить диагноз центрального рака легкого. Успехи медицинской микробиологии позволили внедрить в лабораторную практику исследования мокроты микробиологические и бактериоскопические методы. Впервые бактериоскопия мокроты была применена для верификации туберкулеза, этот метод исследования мокроты больных туберкулезом используется и в настоящее время. Более информативным является посев мокроты, так как он позволяет уточнить этиологический субстрат заболевания даже при низких титрах микробов в бронхиальном содержимом [1, 31]. Вышеперечисленные методы исследования мокроты широко применялись в клинической практике долгие годы и вполне удовлетворяли своей информативностью практических врачей. Однако, на фоне успехов борьбы с туберкулезом, острыми пневмониями, профессиональными заболеваниями легких значительно стала повышаться заболеваемость хроническими неспецифическими заболеваниями, в первую очередь хроническим бронхитом и бронхиальной астмой, длительное течение которых при неэффективности проводимой терапии приводит ж выраженным осложнениям: эмфиземе, пневмосклерозу, развитию дыхательной недостаточности и легочного сердца с последующей инвалидизацией пациентов[17, 43]. Попытки применить существующие методы исследования бронхиального содержимого для оценки тяжести состояния пациентов, эффективности проводимой терапии, уточнения патогенетических особенностей этих заболеваний показали их невысокую информативность. Так, субъективная оценка консистенции мокроты не соответствовала тяжести заболевания, вследствие чего появились работы, посвященные разработке объективных способов оценки этого показателя [4, 18]. Клиническая практика, однако, показала, что определение консистенции мокроты не является высокоинформативным метолом исследования. Более того, само понятие “консистенции” с физической точки зрения не является строгим, в связи с чем в ряде работ показана некоррелятивность жалоб и объективного состояния пациентов ХНЗЛ с показателями консистенции [138]. Определение суточного количества мокроты у пациентов также не выявило строгой закономерности от течения заболеваний, кроме той, которую еще подметили эмпирически старые врачи в обострении заболевания отмечается увеличение количеством мокроты.
Связи же количества бронхиального содержимого с тяжестью заболевания исследователям установить не удалось. Микроскопическое исследование мокроты у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких в основном было направлено на ранних этапах на изучение клеточного состава и биохимических показателей, в частности, широко изучалось содержание белка в мокроте [4, 138]. По мнению ряда исследователей, количество клеток в мокроте, увеличиваясь в обострении и уменьшаясь в ремиссии заболевания, является важным в прогностическом плане, так как ему соответствует выраженность воспалительного процесса [31]. Однако, строгой динамики между количеством клеток, их цитологическим составом и характером течения заболевания авторам привести не удается. В клинической же практике диагностически ценным оказалось лишь определение соотношения клеточного состава различных элементов: преобладание нейтрофильных лейкоцитов свидетельствует об инфекционном характере воспаления, эозинофильных – об аллергическом. Наличие дистрофически измененных нейтрофилов и служенного эпителия дополнительно характеризует выраженность воспалительного процесса [6, 19]. Изучение количества белка в мокроте у больных ХНЗЛ в ряде случаев показало противоречивость получаемых результатов: в некоторых случаях отмечается снижение белка в мокроте при достижении ремиссии, в некоторых случаях отмечаются большие колебания в содержании балка мокроты при хроническом бронхите [4]. Успехи биохимии позволили проводить определение не только общего белка мокроты, но и верифицировать все определяемые вещества белковой природы. Первыми из них были муцины, лизоцим [91], а затем все остальные компоненты плазмы крови [117]. Детальное биохимическое изучение мокроты и ее компонентов позволило определить их роль в развитии некоторых патологических процессов. Так, например, дефицит антитрипсина и выраженное преобладание протеолитической активности над антипротеолитической в крови и мокроте пациентов является этиологическим субстратом развития эмфиземы легких [5, 8, 12, 35]. Однако исследователям все же не удавалось найти связи между какими-либо характеристиками мокроты и степенью нарушения бронхиальной проходимости, тяжесть которой и определяет течение хронических неспецифических заболеваний легких [138].
Проведенные в физике И. Ньютоном исследования свойств вязких жидкостей и их поведения при движении по капиллярам [37] навели клиницистов на мысль, что мокрота, являясь вязким субстратом, при движении по бронхиальному дереву подчиняется тем же законам. И скорость движения ее в значительной мере затрудняется в случае резкого увеличения вязкости, что и наблюдается в обострении заболевания. А это, в свою очередь, приводит к застою бронхиального содержимого и формированию обструктивного синдрома.
Первые попытки измерения вязкости мокроты [57], оценки скорости транспорта слизи в бронхах [76] и связи ее с цилиарной активностью, а также определение значения нарушений транспорта слизи в формировании обструктивного синдрома [77] позволили сформировать концепцию о системе мукоцилиарного транспорта (МЦТ). Согласно этой концепции, система мукоцилиарного транспорта представлена реснитчатым эпителием слизистой бронхов и находящимся на его поверхности слоем слизи. Движением ресничек мерцательного эпителия по направлению к верхним дыхательным путям осуществляется выведение слизи и патологических частиц (пыли, микробов и пр.), попавших в респираторный тракт в процессе дыхания. Скорость выведения бронхиального секрета определяется, во-первых, цилиарной активностью, а, во-вторых, реологическими свойствами слизи. Нарушение транспорта бронхиального содержимого вследствие поражения слизистой или ухудшения реологических свойств приводит к его застою и формированию обтурационного синдрома, усугубляющего нарушения бронхиальной проходимости [17, 165]. Дальнейшие исследования были направлены на изучение основных звеньев системы мукоцилиарного транспорта: строения и функции слизистой, процессов слизеобразования, определение состава, свойств бронхиальной слизи и процессов ее транспорта. Изучение строения слизистой бронхов показало, что она представлена различными клеточными типами: 1) реснитчатыми клетками, обеспечивающими цилиарную активность, 2) базальными клетками, образующими “фундамент” слизистой, 3) промежуточными, функция которых не выяснена, 4) бокаловидными, являющимися продуцентами слизи, 5) серозными эпителиальными и др. [136, 137]. Кроме бокаловидных и серозных клеток слизистой оболочки в образовании секрета участвуют и железы подслизистого слоя – серозные и слизистые [62, 94, 160, 162]. Эффективная мукоцилиарная функция зависит от согласованного взаимодействия ресничек со слизью, к поверхности которой и прилипают выводимые из бронхов патологические частицы (пыль, микробы и пр.). Очищение слизистой от патологических частиц происходит не только механически с током слизи, но и обезвреживанием последних. В бронхиальной слизи найдены лактоферин, лизоцим, обладающих бактерицидным действием и интерферон, имеющий противовирусную активность [117]. Наличие в секрете секреторного IgА позволяет оказывать защитное действие путем агглютинации бактерий и вирусов [16, 27, 109]. Изучение вегетативной иннервации показало, что секреторная деятельность желез подслизистого слоя контролируется холенергической иннервацией, а бокаловидных клеток – раздражением рецепторов слизистой оболочки [92, 124, 166]. Некоторые авторы в своих исследованиях выявили и наличие симпатической иннервации [152]. Стремление исследователей понять патогенез хронических бронхолегочных заболеваний определило необходимость проведения сравнительных исследований физиологии и патологии мукоцилиарной системы.
Исследование физиологии и патологии мукоцилиарной системы
Очень быстро выяснилось, что исследование процессов бронхиальной секреции у здоровых субъектов представляет больше трудности, так как образующаяся в бронхах и выводящаяся слизь ими непроизвольно проглатывается [117, 138], поэтому большая часть Физиологических данных получена в эксперименте на животных. Суточный объем бронхиального секрета по данным разных авторов составляет от 10-15 [161], до 50 [59] и даже 100-150 мл [127]. Основными способами получения секрета при этом были: получение падкости из трахеостомных трубок [59, 127] и бронхоскопии [77, 120]. Неинвазивным способом получения бронхиального секрета является стимуляция его откашливаний путем ингаляций здоровым людям аэрозолей гипертонических растворов солей [100, 116] и простагландина F-2-альфа [61]. Получаемый таким образом секрет бронхов сменивается со слюной, образуя мокроту, которая значительно отличается от нормального бронхиального секрета [46, 138] В этом плане наиболее близка к бронхиальному содержимому по свойствам и составу слизь, выделяющаяся из трахеостомных трубок, имеющая, однако. по данным ряда авторов повышенное % содержание воды [138]. Биохимические исследования выявили, что бронхиальное содержимое имеет сложный состав, 95% которого составляет свободная и связанная вода. Основным компонентом сухого остатка – 3% из 5% являются гликопротеины – биополимеры с молекулярной массой до 105-106, которые и обусловливают вязкий характер бронхиальной слизи [117] Оставшиеся 2% включают практически все компоненты плазмы: белки -альбумины, глобулины, плазматические гликопротеины, иммуноглобулины классов А, С, Е, трансферин, антипротеолитические ферменты, альфа-1-антихимотрипсин, альфа-1-антитрипсин, биологически активные вещества: гистамин, серотонин, МРСА, электролиты, сурфактанты. Детальное изучение гликопротеинов, состоящих из белковой цепи и нескольких олигосахаридных звеньев [168] показало, что они различаются по составу последних. Олигосахариды представлены N-ацетилглюкозамином, N-ацетилгалактозамином, галактозой, фукозой и сиаловыми кислотами. Гистохимическое исследование слизеобразующих клеток выявило наличие в них сиало-, сульфокислых [112,122] и нейтральных гликопротеинов [107, 123]. Детальное изучение химической структуры показало, что молекулы гликопротеинов связаны между собой дисульфидными, водородными и кальциевыми связями [64, 138]. Исследование других белков бронхиального секрета показало, что они идентичны таковым в плазме крови [117]. Электролитный состав содержимого бронхов по данным ряда авторов близок количественно и качественно к последнему в плазме крови и представлен в основном ионами Na+, К+, Cl-, Са2+. Определение рН бронхиального содержимого, полученного разными способами, выявило его большую щелочность по сравнению с плазмой крови, которая составила 7,45-8,15 [111]. Проводя исследование бронхиального содержимого в норме, многие исследователи надеялись получить существенные отличия свойств последнего у бронхолегочных больных [70, 96, 108, 146, 148, 149]. И действительно, количественный состав секрета в норме и патологии несколько различался. Ряд авторов [58] отметили сдвиги в электролитном составе секрета бронхов у больных с бронхоэктазами и муковисцидозом, особенно выраженные для ионов K+ и Cl-: выявлено резкое увеличение К+ и снижение Cl- у обследуемых пациентов. При определении рН супернатанта, полученного ультрацентрифугированием мокроты [111, 140] отмечено снижение этого показателя у больных бронхиальной астмой до 6,6 и муковисцидозом до 6,6-7,1. У пациентов же с хроническим бронхитом рН мокроты оставался в пределах 7,5. В ряде случаев отмечено изменение состава гликопротеинов – увеличение содержания сульфомуцинов и снижение сиаломуцинов [133]. Иммунологические исследования мокроты выявили повышение количества Ig G и Ig E в мокроте у больных бронхиальной астмой [78, 95]. Рядом авторов отмечено повышение содержания биологически активных веществ в мокроте больных: гистамина [158], серотонина [99, 114]. В то же время эти авторы выявили аналогичные сдвиги у курящих субъектов, а также у лиц, работающих с профессиональными вредностями. В целом же сравнительный анализ биохимического состава бронхиального содержимого в норме и патологии дает результаты “смущающие и противоречивые” [138], то есть какой-либо закономерности между составом бронхиального содержимого и тяжестью заболеваний, сопровождающихся нарушением бронхиальной проходимости найдено не было. Дальнейшие попытки были связаны с оценкой реологических показателей бронхиального содержимого. Ряд авторов пытались оценить последние в норме и найти их изменения при различных заболеваниях легких. Измерения вязкости “нормальной” мокроты, полученной аспирационными методами у здоровых субъектов [77] или ингаляцией аэрозоля простагландина F-2-альфа [61] Дали противоречивые результаты. В первом случае вязкость “нормальной” мокроты была значительно меньше, чем у пациентов с бронхолегочной патологией. Во втором случае показатели вязкости секрета у здоровых и больных существенно не отличались. Сравнительные измерения в разных группах пациентов выявили, что вязкость гнойной мокроты значительно выше, чем слизистой [68, 81]. Однако, различия в показателях вязкости при измерении в одной и той же группе больных достигали 100% и более [69]. Исследование транспорта мокроты из бронхов не выявило корреляции между ее вязкостью и величиной скорости выведения из респираторного тракта [82]. Попытки прижизненного исследования вязких свойств в эксперименте на животных также не дали ожидаемых результатов [66]. Неудачи исследователей при измерении вязкости мокроты объясняются тем, что она принадлежит к так называемым “неньютоновским жидкостям” [37, 138], гетерогенным системам, точное определение вязких свойств которых невозможно, так как их поведение не подчиняется уравнению Ньютона, описывающему движение вязких сред. Исследование молекулярной структуры геля мокроты выявило, что она представляет собой структурированную систему, образованную молекулами гликопротеинов, протеинов, связанными между собой, как указывалось выше, поперечными дисульфидными, водородными, кальциевыми и электростатическими связями. Под электронным микроскопом структура мокроты представлена длинными волокнами, связанными между собой [63, 64, 65]. Такая структура геля мокроты и обусловливает ее “неньютоновский” характер и придает ему не только вязкие, но и эластичные свойства [79, 129, 150]. Измерение эластических характеристик показало, что они, в отличие от вязкости, не зависят от гнойного или слизистого характера мокроты [125]. А исследование транспорта мокроты в эксперименте выявило, что скорость ее выведения из дыхательных путей хорошо коррелирует с эластичностью [82]. Поэтому, по мнению исследователей, эластичность является основной физико-химической характеристикой, которую целесообразно определять в клинической практике. Дальнейшие исследования, однако, показали, что. занимая промежуточное положение между жидкими (вязкими) и твердыми эластичными телами, мокрота в процессе механического воздействия при измерении может деформироваться и разрушаться, что значительно искажает получаемые результаты. К наименее изученным реологическим характеристикам мокроты, по данным литературы, относятся адгезионные и поверхностно-активные свойства [71, 128]. Адгезионные свойства обусловливают повышенную “прилипаемость” секрета к стенке бронха и снижают эффективность ее эвакуации из дыхательных путей. Поверхностно-активные характеристики определяют величину поверхностного натяжения, которая также влияет на прочность контакта, образуемого со стенкой бронха. Важность определения этих характеристик подтверждается данными [142] о том, что скорость транспорта мокроты из дыхательных путей коррелирует с ее поверхностно-активными свойствами. Проведенные исследования показали, что представления о зависимости скорости транспорта мокроты от реологических свойств дают возможность объяснить механизмы формирования обструктивного синдрома вследствие нарушения процессов слизеобразования и ухудшения реологических характеристик бронхиального содержимого. Эти данные объяснили эффективность широко используемых в клинической практике муколитических препаратов – производных тиолов и протеолитических ферментов, которые, непосредственно разжижая бронхиальный секрет, способствует лучшему его отхождению из дыхательных путей [11, 126, 155]. Однако, в ряде случаев результатом чрезмерного разжижения бронхиального содержимого оказывался противоположный эффект – полное прекращение мукоцилиарного транспорта вследствие неэффективного взаимодействия ресничек мерцательного эпителия со слоем слизи на его поверхности [41]. Дальнейшие исследования показали, что эффективное сцепление ресничек со слоем слизи зависит от соотношения фаз гель-золь, что и определило направление дальнейших работ. Исследование фаз геля и золя в мокроте пациентов бронхолегочными заболеваниями [134, 145] выявило, что золь – жидкая часть секрета включает в основном компоненты плазмы, а гель – вязкая часть – образован гликопротеинами. Соотношение этих фаз определяется активностью серозных и слизистых желез. Преобладающая активность серозных желез у больных бронхореей и приводит к образованию большого количества жидкого секрета [104], в котором очень мало гликопротеинов. И, наоборот, выраженная гиперплазия слизеобразующих клеток у пациентов с хроническим бронхитом, бронхиальной астмой приводит к гиперпродукции при гликопротеинов, образованию преимущественно геля, обусловливающего повышенные вязко-эластические свойства бронхиального содержимого [45, 117]. Таким образом, в настоящее время принята концепция двухслойного строения слизи, покрывающей мерцательный эпителий бронхов [46, 94, 165]. Перицилиарным слоем является золь, над ним находится слизистый слой – гель, с которым и взаимодействуют кончики ресничек. Нарушение соотношения этих фаз вследствие гиперпродукции какой-либо части вызывает изменение реологических свойств секрета (вязко-эластических, адгезионных, поверхностно-активных) и нарушение нормального мукоцилиарного транспорта. Скорость движения слизи в среднем составляет 4-10 мм/мин [46, 94]. Исследования скорости мукоцилиарного транспорта у больных бронхиальной астмой в фазе ремиссии выявили ее снижение на 10-55% [94], особенно в случаях выраженного изменения мерцательного эпителия бронхов.
Таким образом, проведенные исследования мукоцилиарной системы свидетельствуют о том, что наиболее информативным показателем ее функции является скорость мукоцилиарного транспорта, так как она является интегральным показателем ее состояния и зависит от всех звеньев: цилиарной активности, состояния слизеобразующего аппарата и реологических свойств бронхиального секрета [67, 144]. Существующие способы оценки скорости мукоцилиарного транспорта основаны на определении времени выведения из респираторного тракта ингалированных индикаторных веществ и частиц. В эксперименте на животных в качестве индикаторного вещества для определения скорости транспорта секрета из респираторного тракта использовалась танталовая пыль [153].
В литературе описан способ оценки скорости мукоцилиарного транспорта путем рентгенологического контроля за скоростью передвижения со слизью тефлоновых дисков, введенных в бронхиальное дерево при фибробронхоскопии [17]. При этом отмечено, что скорость транспорта значительно снижена у курящих и пожилых субъектов. В клинической практике наиболее приемлемыми являются способы оценки скорости мукоцилиарного транспорта с использованием радиоактивных изотопов, в частности технеция-99, позволяющие не только определять время полного выведения индикатора, но и исследовать динамику выведения на фоне применения различных фармакологических препаратов [73, 159]. Непрерывность слизистой оболочки верхних дыхательных путей и бронхиального дерева позволила клиницистам применить простой способ оценки состояния мукоцилиарной системы: на слизистую носовой полости помещается крупинка сахарина и по времени появления с током слизи сладкого вкуса в глотке пациента оценивается цилиарная активность респираторного тракта. Появление сладкого вкуса в глотке позднее чем через 30 минут свидетельствует о снижении скорости мукоцилиарного транспорта [86]. Недостатком описанного способа, по мнению авторов, является не всегда достоверный результат, особенно при селективных поражениях слизистой носа (атрофический ринит и пр.). Тем не менее, полученные данным способом данные показывают, что имеется определенная связь нарушений МЦТ и ухудшения бронхиальной проходимости. К наиболее современным методам оценки скорости мукоцилиарного транспорта относится аэрозоль – ингаляционная киносцинтиграфия [54]. Метод позволяет визуально наблюдать за движением частичек ингалированного радиоактивного аэрозоля. Исследование скорости мукоцилиарного транспорта у здоровых субъектов [159] выявило, что время полного выведения ингалированного радиоактивного изотопа-технеция-99 составляет от 1 до 20 часов, увеличение которого при отсутствии бронхолегочной патологии и нарушения слизеобразования свидетельствует о дефектах цилиарного аппарата. Поэтому в последнее время разрабатываются методы селективной оценки цилиарной активности слизистой. К наиболее объективным способам оценки функции ресничек является щеточная биопсия слизистой верхних и нижних дыхательных путей с последующим измерением частоты колебаний ресничек [67, 139].
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что одним из важных патогенетических звеньев в развитии хронических неспецифических заболеваний легких являются нарушения в системе мукоцилиарного транспорта. Проведенные разными авторами исследования показали, что наиболее информативными показателями состояния этой системы является скорость мукоцилиарного транспорта. Однако, существующие способы прямой оценки скорости мукоцилиарного транспорта являются технически сложными и не применяются широко в клинической практике. Непрямые же способы оценки не всегда отражают действительное состояние мукоцилиарной системы. Поэтому разработка новых, простых и информативных способов исследования мукоцилиарной системы является в настоящее время актуальной задачей.
Коррекция нарушений мукоцилиарной системы
Нарушения мукоцилиарного транспорта, являющиеся одним из основных патогенетических механизмов развития обструктивного рома (наряду с бронхоспазмом и отеком слизистой), приводят к тою бронхиального содержимого и развитию мукоцилиарной недостаточности [20, 21, 29, 46]. Клиническими проявлениями накопления большого количества секрета в бронхах является кашель с отделением большого количества вязкой мокроты, увеличение ее количества а также постепенное нарастание клинических признаков ухудшения бронхиальной проходимости. Дифференцированная коррекция нарушений мукоцилиарного транспорта базируется на применении отхаркивающих препаратов, влияющих на различные звенья мукоцилиарной системы [11, 20, 21, 28]. В зависимости от механизмов действия, современные отхаркивающие препараты классифицируются следующим образом [11З]:
– препараты, стимулирующие выведение слизи. К ним относятся бета-2-симпатомиметики и производные теофиллина. Механизм действия этих средств обусловлен стимуляцией цилиарной активности мерцательного эпителия, что приводит к ускорению эвакуации бронхиального содержимого [85, 154, 167];
– препараты, непосредственно разжижающие мокроту: а) производные тиолов (ацетилцистеин, мистаброн), б) протеолитические ферменты. Механизм действия этих средств заключается в непосредственном разжижении геля мокроты путем разрушения дисульфидных связей в мокроте свободными сульфгидрильными группами тиолов [102, 103, 126, 143, 155] и протеолитическим действием ферментов на молекулы гликопротеинов [24, 68, 89, 151]. И в том, и в другом случае в результате разжижения бронхиального содержимого уменьшаются вязко-эластические свойства слизи, что значительно ускоряет ее эвакуации из респираторного тракта. В клинической практике, однако, эти средства не нашли широкого применения, так как тиолы вызывают бронхоспазм [164] как у больных бронхиальной астмой [55], так и хроническим бронхитом [53]. При лечении тиолами предварительное ингаляционное применение симпатомиметиков может предотвратить бронхоконстрикцию [110, 131]. При применении же протеолитических ферментов некоторые исследователи наблюдали метаплазию бронхиального эпителия[138]. Не рекомендуется их применение и при дефиците альфа-2-антитрипсина [8, 12, 115] вследствие имеющегося риска деструктивных изменений и развития выраженной эмфиземы лёгких:
– препараты, стимулирующие образование сурфактантов. к препаратам этой группы относятся бромгексин (бисольвон) и его производное ласольван (амброксол). Механизм действия этих средств долгое время оставался неясным. Впервые эти препараты были предложены в качестве бронходилятирующих средств [51]. Впоследствии их применили в качестве отхаркивающих средств [88]. Изучение механизмов действия этих средств показало, что они непосредственно влияют на секреторную активность клеток слизеобразующего эпителия [96], другие авторы приводят данные о непосредственно разжижающем мокроту действии этих препаратов [63, 65]. В последние годы было установлено, что бромгексин и его производные усиливают выработку сурфактантов в альвеолярном эпителии [113]. Вследствие этого, по мнению исследователей [141], возрастает поверхностная активность бронхиального содержимого, уменьшаются его адгезионные свойства и улучшается транспорт слизи из бронхов. Это согласуется с ранее полученными данными об увеличении скорости мукоцилиарного транспорта при лечении бромгексином [98];
– препараты, уменьшающие внутриклеточное образование слизи. В настоящее время к этой группе относится один препарат – S-карбоксиметил-L – цистеин (мукодин). В отличие от тиолов, карбоксиметилцистеин не содержит свободных сульфгидрильных групп. Однако, некоторые исследователи [126] приводят данные о том, что он непосредственно разрывает дисульфидные связи гликопротеинов в мокроте, вызывая ее разжижение. Аналогичных данных другие авторы по этому вопросу не приводят. Поэтому механизм действия мукодина остается неясным. Ряд исследователей в своих работах показали, что действие карбоксиметилцистеина направлено на снижение внутриклеточного образования слизи и уменьшения гиперплазии , слизеобразующих клеток [49, 106]. Имеются данные и о снижении вязкости мокроты при лечении этим препаратом [83, 84];
– регидратанты секрета: минеральные соли, эфирные масла, гваякол. Механизм действия этих препаратов заключается в их способности увеличивать объем бронхиального содержимого за счет его регидратации и тем самым улучшать отхаркивание [87, 163]. Наиболее эффективным отхаркивающим действием обладают йодистые препараты: калия иодид, натрия иодид, вводимые перорально, парентерально, которые не только улучшают транспорт слизи [24, 105], но и по данным ряда авторов, обладают муколитическим действием [121]. Аналогичным механизмом действия обладают и растительные средства – ипекакуана, термопсис и пр., эффективность которых обусловливается присутствием таких веществ, как эметин [50, 93, 101] и эфирные масла. Меньшая эффективность препаратов этой группы по сравнению с современными отхаркивающими средствами окупается их широкой доступностью и небольшим количеством противопоказаний для применения.
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что имеется большое количество лекарственных препаратов, механизм действия которых заключается в воздействии на различные звенья мукоцилиарной системы. В этой связи перспективным является уточнение механизмов действия современных отхаркивающих средств и дифференцированное их применение в зависимости от показателей МЦТ.