Астма Доктор

Дебют от «астматического бронхита» до бронхиальной астмы

В предыдущих главах, на наш взгляд, приведено достаточно доказательств того, что причиной астмы и аллергии (атопии) являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Насчитывается много факторов, предрасполагающих к заражению кандидой и ее колонизации: подавление механизмов врожденного иммунитета, недостаточное питание, сопутствующие хронические заболевания, детский или пожилой возраст, беременность, авитаминоз, лечение цитостатиками, кортикостероидами, прием оральных контрацептивов и пр. К распространению в организме грибов приводит также антибиотикотерапия препаратами с широким спектром действия, которые снижают количество полезных микроорганизмов физиологической флоры и делают возможным чрезмерный рост грибков [3].
Заражение и колонизация бронхиального дерева, в частности, и организма, вообще, дрожжеподобными грибками протекают в три этапа. На первом этапе происходит прилипание (адгезия) клеток кандиды к клеткам эпителия. Это происходит благодаря реакции между рецепторами адгезии, размещенными на поверхности грибка, и рецепторами, находящимися на поверхности клеток эпителия. К этим сцепляющим элементам, которые участвуют в прилипании грибков рода кандида, относятся: маннопротеины, глюкан, хитин, протеины клеточной стенки и липиды [5]. На втором этапе начинается колонизация, и в это время грибки создают ряд энзимов, «разъедающих» эпителий бронхиального дерева. А на третьем этапе происходит непосредственное вторжение грибков в клетки эпителия. Это связано с выработкой дрожжеподобными грибками различных протеиназ, разлагающих белок и облегчающих адгезию, а также гидролитических энзимов, которые облегчают проникновение грибков в ткани. Кроме того, токсины и энзимы, вырабатываемые кандидой, дают начало воспалительному процессу, повреждению эпителия и усугублению первичной гиперреактивности.
И с этого момента в бронхиальном дереве возникает не только воспалительный процесс, но и появляются бронхоспастические реакции на все неблагоприятные воздействия внешней среды (ОРВИ, простуды, физическая нагрузка, форсированное дыхание, вдыхание тумана, выхлопных газов, повышенная влажность и пр.). По существу, на этом этапе и разыгрывается дебют бронхиальной астмы. Именно начальные проявления астмы с отсутствием выраженной бронхиальной обструкции с приступами удушья и породили диагноз «астматический бронхит».
А по мере дальнейшего развития воспалительного процесса и продолжающейся колонизации кандиды в бронхиальном дереве этот «бронхит» проявляется уже всеми симптомами бронхиальной астмы: одышкой, кашлем, затруднениями дыхания и удушьем. Рецидивы обострения, приводят к дальнейшему прогрессированию болезни, эволюция которой имеет точно определенные закономерности, связанные с нарастанием бронхиальной обструкции и изменением особенностей механизмов ее формирования.
В первые годы болезни — на стадии «астматического бронхита» — и бронхиальная обструкция, и спазм гладкой мускулатуры дыхательных путей выражены незначительно и полностью обратимы бета-2-симпатомиметиками. По-видимому, первые проявления бронхоспазма связаны с активным участием механизмов первичной гиперреактивности на фоне воспалительной реакции в дыхательных путях.
Дальнейшее прогрессирование болезни на фоне рецидивов воспаления и нарастающих нарушениях проходимости дыхательных путей приводит к возрастанию степени спазма и снижению обратимости бронхиальной обструкции (ОБО), что наглядно подтверждается данными табл. 7. А значительное усугубление спазма гладкой мускулатуры связано уже не только с первичной, но и вторичной гиперреактивностью, обусловленной выраженным воспалительным процессом.

Таблица 7. Прогрессирование бронхиальной обструкции при астме (X±m)

Таблица построена по данным наших ранее опубликованных исследований [32, 33].

А в среднем через 15 лет от начала заболевания бронхиальная обструкция обратима практически лишь наполовину. Это связано с преобладанием роли двух других механизмов обструкции — воспалительного отека слизистой оболочки, приводящей к «набуханию» (утолщению) бронхиальной стенки, и механической закупорки (обтурации) периферических воздухопроводящих путей пробками из слизи.
Интересен факт, что в периферических отделах дыхательных путей эти пробки обнаруживаются даже в фазе ремиссии, что было показано в исследовании с проведением прижизненной биопсии: «… такие пробки нашли в периферических бронхах детей, болеющих бронхиальной астмой, находящихся в стадии ремиссии болезни, при взятии биопсийного материала на открытом легком. Пробки чаще встречались в бронхах диаметром более 1 мм, но были и в более мелких» [34].
Механическая обтурация периферических дыхательных путей существенно влияет на эффективность применения бета-2-агонистов как бронхорасширяющих препаратов. Этот факт можно проиллюстрировать диаграммой, построенной на основе наших исследований, опубликованных ранее [32, 33] (рис. 6).

Рис. 6. Относительная эффективность фенотерола у больных с минимальными (слева)
и выраженными (справа) нарушениями откашливания мокроты:
а — эффективность фенотерола; б — степень нарушения экспекторации

Совершенно ясно, что закупорка бронхов слизью приводит не только к неэффективности бета-2-симпатомиметиков, но и снижает эффективность ингаляционной противовоспалительной терапии: ухудшается не только проникновение и распределение препаратов в дыхательных путях, но и большая часть их может просто откашливаться с мокротой. А это, в свою очередь, приводит к дальнейшему прогрессированию болезни, которая в своем развитии проходит определенную эволюцию, связанную с «волнообразными» рецидивами воспаления.

Астма: формирование, течение, исходы

Итак, основной причиной, индуцирующей воспалительный процесс в бронхиальном дереве, приводящий к астме и атопии — это инфицирование организма дрожжеподобными грибами рода Candida, приводящее к переключению с Th1- на Th2-хелперный ответ со всеми вытекающими отсюда реакциями в системе иммунитета. И, по-видимому, существует два варианта развития этих событий.

Этапы формирования астмы и атопии

В первом случае грибковая инфекция, обладающая высокой адгезивной способностью и попавшая непосредственно в дыхательные пути, закрепляется на бронхиальном эпителии и начинает активно колонизироваться. Выделяя токсины, действующие местно, кандиды вызывают выраженную акрофагально-эпителиально-клеточную реакцию. Именно таким путем при попадании в бронхиальное дерево вполне способен активироваться изначально воспалительный процесс. А выделяемый ими гликопротеин, сходный с кандидотоксинами, способен высвобождать гистамин из тучных клеток [4], усугубляя воспаление и вызывая первые бронхоспастические реакции гладкой мускулатуры бронхов. Первоначально воспалительный процесс может протекать как нейтрофильный, так как, во-первых, в присутствии грибковой флоры активность условно патогенной микробной флоры резко возрастает, и она тоже принимает активное участие в развитии и прогрессировании воспалительного процесса на слизистых дыхательных путей [4]. Именно на этом этапе у лиц с первичной гиперреактивностью часто развиваются бронхоспастические реакции, в связи с которыми им часто ставят диагноз «астматический бронхит». А в дальнейшем — после переключения с Th1- на Th2-хелперный ответ — характер воспаления меняется на эозинофильный и формируется собственно астма. Дальнейшее развитие событий зависит от множества факторов: частоты простуд и респираторных инфекций, предпринимаемого в этот период лечения и всего того, что перечисляется в докладе GINA 2002 в качестве потенциальных факторов риска развития и триггеров, приводящих к обострениям бронхиальной астмы. Затем с «помощью» механизма мукоцилиарного очищения кандида может попасть в желудочно-кишечный тракт и колонизироваться в нем. Отсюда, по-видимому, и наблюдается «увеличение частоты диспепсии при астме» [21], развитие дисбактериоза, синдрома «раздраженного кишечника» и прочих расстройств пищеварения. А в дальнейшем начинается формирование атопии. И, действительно, довольно часто встречаются субъекты, у которых астма, начавшись в дебюте как «неатопическая», с течением времени становится «смешанной». Но присоединившаяся атопия вовсе не является ее причиной, а только лишь сопутствующим фактором, развившимся по сходным механизмам.
Во втором случае — когда в силу множества причин (неправильное питание, кишечные инфекции на фоне нерациональной антимикробной терапии и пр.) грибами рода Candida колонизируется желудочно-кишечный тракт — развивается дисбактериоз. И в такой ситуации, когда кандида не попадает в дыхательные пути, а бесконтрольно размножается в кишечнике, в результате переключения с Th1- на Th2-хелперный ответ развивается атопия с любыми возможными клиническими проявлениями: пищевой аллергией, атопическим дерматитом, аллергическим ринитом и пр.
А природа атопии и разнообразие аллергических проявлений в такой ситуации определяется теми «аллергенами», с которыми человек встречается наиболее часто. Достаточно вспомнить, что одним из первых описаний аллергической реакции была сенная лихорадка, или поллиноз.
Дальнейшая судьба страдающего аллергией, хотя и зависит в определенной мере от конкретных обстоятельств, в конечном итоге, предопределена. Нередко повторяющиеся простуды, «бронхиты», респираторные вирусные инфекции, формируя хронический воспалительный процесс в бронхиальном дереве, «приведут» его прямым путем от ринита к астме. У других субъектов — с отсутствием экологических и профессиональных вредностей, острых респираторных и легочных заболеваний — вначале может просто «расширяться» круг аллергенов, на которые они реагируют самыми разнообразными симптомами. Но, в конечном итоге, и они «найдут» свой запускающий механизм (триггерный фактор), который пусть и позднее, с некоторой отсрочкой во времени, но так же «приведет» их к астме.
Вот таким, вероятно, образом и соотносятся астма с атопией: на определенном этапе своего развития они могут не встречаться вместе, а потом вдруг неожиданно пересечься. Ну а далее начинается следующий этап — формирование бронхиальной обструкции и прогрессирование астмы, проходящей вполне определенную эволюцию от своего дебюта до финала.

Астма: природа первичной гиперреактивности

По результатам бронхопровокационного тестирования все обследуемые были разделены на две группы (табл. 4). В первую группу (22 человека) вошли лица с высокой реактивностью дыхательных путей, отреагировавшие на ингаляцию тумана дистиллированной воды бронхоконстрикцией.

Таблица 4. Результаты проведенного обследования (X±m)

** W — p<0,01, * W — p<0,05 — достоверность различия по тесту Уилкок-сона: 1-я группа в сравнении со 2-й.

Причем у 7 из 22 обследованных отмечались отчетливые клинические симптомы бронхоконстрикции: сухой надсадный кашель, свистящие хрипы, выявленные при аускультации. У одного обследуемого — подростка 15 лет в процессе проведения бронхопровокационного теста развился легкий приступ затрудненного дыхания. После ингаляции одной дозы беротека у него исчезли все симптомы, и полностью восстановились показатели ФВД, динамика которых была следующей: исходно П25 — 101%, П50 — 109%, П75 — 99%; после бронхопровокационного теста П25 — 60%, П50 — 54%, П75 — 41%; через 20 мин после ингаляции беротека П25 — 102%, П50 — 108%, П75 — 99%.
Во вторую группу (42 человека) вошли обследуемые, не отреагировавшие достоверно на ингаляцию тумана дистиллированной воды. Как видно из представленных данных, по исходным показателям ФВД и состоянию микроциркуляции эти группы существенно не различались. ИНТЕРЕСНЫМ ОКАЗАЛСЯ ТОТ ФАКТ, ЧТО СТЕПЕНЬ СИНУСОВОЙ АРИТМИИ У ЛИЦ С ВЫСОКОЙ РЕАКТИВНОСТЬЮ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ БЫЛА ДОСТОВЕРНО НИЖЕ (P<0,05) ПО СРАВНЕНИЮ С ТЕМИ, КТО НЕ ОТРЕАГИРОВАЛ НА БРОНХОПРОВОКАЦИЮ.
Корреляционный анализ полученных данных в первой группе (табл. 5) выявил наличие прямой корреляции между показателями потока выдыхаемого воздуха на уровне средних и мелких бронхов с диаметром артериол первого и второго порядка.

Таблица 5. Результаты корреляционного анализа в группе подростков
с высокой реактивностью бронхиального дерева

1 — величина коэффициента корреляции; 2 — достоверность.

Прямая корреляционная связь выявлена также между состоянием микроциркуляторного русла (АI, АII) и выраженностью бронхоконстрикторного ответа крупных и средних бронхов на провокационный тест с ингаляцией тумана дистиллированной воды. В этой же группе обследованных выявлена прямая корреляционная связь между абсолютной величиной бронхоконстрикторного ответа средних и мелких бронхов и степенью синусовой аритмии, что свидетельствует о наличии вагусного влияния на результат реакции не неблагоприятные внешние воздействия.
Во второй группе обследованных, не отреагировавших достоверно на бронхопровокационный тест, корреляционной связи между состоянием микроциркуляции, показателями вентиляции и реактивностью бронхиального дерева не выявлено. У них выявлена отрицательная корреляционная связь (r=-0,340, p<0,05) между величиной потока выдыхаемого воздуха на уровне крупных бронхов (П25) и степенью синусовой аритмии, что отражает естественную физиологическую связь между вагусной активностью и тонусом бронхиального дерева.
Таким образом, влияние вагусной активности совершенно различно проявляется у лиц с повышенной и нормальной реактивностью бронхиального дерева. В первом случае — это усугубление бронхоконстрикторного действия неблагоприятных внешних факторов, а во втором — регуляторное влияние на тонус крупных бронхов. Тот факт, что степень синусовой аритмии в первой группе достоверно ниже, чем во второй, объясняется, по-видимому, тем, что в патогенезе гиперреактивности дыхательных путей имеет значение не абсолютное, а относительное преобладание парасимпатической (вагусной) активности, вследствие снижения симпатического (адренергического) влияния. Поскольку состояние микроциркуляторного русла (особенно его артериолярного звена) в значительной мере определяется альфа-стимулирующим действием адреналина, становится понятной взаимосвязь адренергической активности с гиперреактивностью бронхиального дерева.

3. 1. Гиперреактивность и теория Сцентивани

Итак, у 1/3 обследуемых бронхопровокационный тест вызвал выраженный спазм бронхов, зарегистрированный компьютерным спироанализатором. Причем у некоторых обследованных симптомы спазма проявлялись сухим надсадным кашлем, свистящими хрипами в легких при их прослушивании и даже незначительным затруднением дыхания. СЛЕДУЕТ ОСОБО ПОДЧЕРКНУТЬ, ЧТО КЛИНИЧЕСКИ ЭТИ СУБЪЕКТЫ СЧИТАЛИСЬ АБСОЛЮТНО ЗДОРОВЫМИ, НЕ СТРАДАЛИ НИКАКИМИ БРОНХОЛЕГОЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И НИКОГДА НЕ ПРЕДЪЯВЛЯЛИ НА НИХ ЖАЛОБ.
У 2/3 обследованных воздействие тумана на легкие прошло бессимптомно и не вызвало достоверного изменения проходимости бронхов. Это видно из табл. 4, а также из представленной диаграммы (рис. 5).

Рис. 5. Результаты бронхопровокационного теста у здоровых лиц:
а — субъекты с нормальной реактивностью; б — субъекты с повышенной реактивностью: падение проходимости бронхов на уровне крупных (П25), средних (П50) и мелких (П75) ветвей соответственно от исходного уровня (100%)

Как уже подчеркивалось, корреляционный анализ показал, что существует четкая связь между степенью гиперреактивности бронхиального дерева и выраженностью синусовой аритмии, а значит, и активностью блуждающего нерва (вагусной активностью). Но, как оказалось, главное в полученных результатах заключается в том, что СТЕПЕНЬ СИНУСОВОЙ АРИТМИИ У ЛИЦ С ПОВЫШЕННОЙ РЕАКТИВНОСТЬЮ БРОНХИАЛЬНОГО ДЕРЕВА БЫЛА ДОСТОВЕРНО НИЖЕ (!), ЧЕМ У ТЕХ, КТО ВООБЩЕ НИКАК НЕ ОТРЕАГИРОВАЛ НА БРОНХОПРОВОКАЦИОННЫЙ ТЕСТ С АЭРОЗОЛЕМ ТУМАНА ДИСТИЛЛИРОВАННОЙ ВОДЫ.
А ЭТО ЗНАЧИТ, ЧТО ДЛЯ ПЕРВИЧНОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ИМЕЕТ ЗНАЧЕНИЕ НЕ АБСОЛЮТНОЕ, А ОТНОСИТЕЛЬНОЕ ПРЕОБЛАДАНИЕ ВАГУСНОЙ АКТИВНОСТИ, ЧТО МОЖЕТ НАБЛЮДАТЬСЯ ТОЛЬКО ПРИ ПОНИЖЕНИИ АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И, В ЧАСТНОСТИ, ФУНКЦИИ БЕТА-2-РЕЦЕПТОРОВ.
Сцентивани оказался прав в том, что снижение активности бета-2-рецепторов имеет какое-то отношение к астме [30]. Конечно, он заблуждался, считая это причиной болезни, ибо это только фактор, определяющий наличие наследственной предрасположенности к гиперреактивности бронхиального дерева, которая может привести к астме, а может — и нет. Но, тем не менее, надо отдать должное его научной интуиции. Заканчивая обсуждение этого вопроса, следует еще раз подчеркнуть, что первичную (наследственную) гиперреактивность бронхов у здоровых не следует смешивать со вторичной (приобретенной), проявляющейся на фоне прогрессирования хронического эозинофильного воспаления у больных астмой.
Итак, повышенная реактивность дыхательных путей, являющаяся неблагоприятным наследственным фактором, встречается у трети здоровых субъектов и может быть выявлена с помощью провокационного теста с туманом дистиллированной воды. Имеют ли полученные данные практическое значение? Во-первых, использование этого теста у здоровых позволяет выявлять лиц с повышенной реактивностью дыхательных путей, составляющих группу риска по бронхиальной астме. И во-вторых, наличие взаимосвязи бронхоконстрикторного ответа с состоянием микроциркуляторного русла определяет необходимость разработки профилактических мер в этой группе в периоды эпидемий респираторных инфекций. Это связано с тем, что острое воспаление и отек слизистой вследствие расширения микрососудов и экссудации из их просвета в сочетании с неадекватным ответом дыхательных путей на внешние воздействия могут стать основой для формирования бронхиальной обструкции, связанной со спазмом бронхиальной мускулатуры. А при наличии свершившегося факта — перехода с Th1- на Th2-хелперный путь иммунного ответа — формированием эозинофильного воспаления, а вместе с ним и астмы.

3. 2. Какова же потенциальная частота астмы и атопии?

Возникает закономерный вопрос: а какова теоретически мак-симальная частота заболеваемости астмой среди общей популяции населения? Этот вопрос является далеко не праздным: в начале XX века заболеваемость, по данным разных авторов, не превышала 0,1-1% от общей численности населения. В настоящее время ситуация коренным образом изменилась: уровень заболеваемости, по официальным данным, оценивается в России цифрой не ниже 10%, а среди детей уже в 1998 г. доходил до 15%. В западных странах эти показатели еще выше, в чем можно убедиться еще раз посмотрев на результаты эпидемиологических исследований, представленных в докладе GINA 2002 (см. табл. 1 и рис. 1).
Максимальный уровень наличия в популяции симптомов астмы доходит до 30% (см. рис. 1), что совпадает с нашими данными о частоте первичной гиперреактивности дыхательных путей. В этой связи следует предполагать, что уровень заболеваемости бронхиальной астмой в мире существенно не превысит сегодняшних значений, доходящих в отдельных странах до 30%. А вот частота атопии, может вырасти гораздо больше. Для иллюстрации приведем данные двадцатилетней давности [31] (табл. 6) о частоте положительных кожных тестов на аллергию среди здоровых людей.

Таблица 6. Частота положительных кожных тестов на аллергены у здоровых субъектов

И если предположить, что частота кандидоносительства возросла за эти годы, то и возросло как, количество страдающих от аллергии людей, так и случаев аллергии, протекающей без симптомов. Поэтому при непрерывно растущем инфицировании людей дрожжеподобными грибами рода Candida частота атопии (в зависимости от темпов колонизации грибов) в человеческой популяции может достигнуть любого уровня. Но эту ситуацию можно изменить санитарно-гигиеническими мероприятиями, что, собственно, является предметом отдельного исследования.